Bab2: Peranan Vitamin K dalam Penyakit Buah Pinggang Kronik: Tumpuan Pada Kesihatan Tulang Dan Kardiovaskular

Untuk maklumat lanjut. kenalantina.xiang@wecistanche.com

4. Vitamin K dan Penyakit Buah Pinggang Kronik

Penyakit buah pinggang yang kronik(CKD) pesakit dicirikan oleh status vitamin K yang lemah [28]. Pelbagai faktor boleh menjejaskan simpanan vitamin K dalam pesakit CKD, dan punca utama kekurangannya termasuk sekatan makanan, dysbiosis berkaitan uremia dan ubat-ubatan [29-31]. Selain itu, sekatan diet kerana kandungan kalium yang tinggi dalam kebanyakan sayur-sayuran hijau kaya vitamin K menyumbang kepada kekurangannya [12]. Di samping pengambilan makanan, vitamin K dikitar semula melalui "kitaran vitamin K", yang merangkumi vitamin K epoksida reduktase, DT-diaphorase dan g-glutamyl carboxylase. Pengurang kitar semula vitamin K ditemui pada tikus dengan CKD, mungkin disebabkan oleh pengurangan aktiviti g-glutamyl-carboxylase, dengan mekanisme yang serupa dengan kumarin.

Pesakit yang terjejas oleh CKD diketahui mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk membina kalsifikasi vaskular (VC) dan patah tulang [34], yang seterusnya menyumbang kepada kadar morbiditi dan kematian yang lebih tinggi dalam pesakit CKD [34,35]. Beberapa laporan mencadangkan bahawa vitamin K2 mungkin memainkan peranan penting dalam patogenesis dan pencegahan komplikasi serius tersebut.

Kajian pemerhatian keratan rentas, kajian VIKI (Vitamin K Itali), menilai perkaitan antara rizab vitamin K, patah tulang belakang, dan kalsifikasi vaskular, menonjolkan kelaziman kekurangan vitamin K dalam keadaan 387 pesakit hemodialisis. Defisit VK1 mengakibatkan peramal terkuat patah tulang belakang (nisbah odds [OR],2.94; 95 peratus selang keyakinan [CI], 1.38-6.26), manakala kekurangan MK-4 ialah peramal untuk kalsifikasi aorta (ATAU, 2.82; 95 peratus CI, 1.14-7.01).

Rawatan hemodialisis, sevelamer (pengikat fosfat), atau Antagonis vitamin K (VKA) mewakili punca iatrogenik utama kekurangan vitamin K pada pesakit dengankegagalan buah pinggang kronik[39]. Pesakit CKD, termasuk mereka yang menjalani rawatan hemodialisis, sering menggunakan ubat VKA, terutamanya untuk profilaksis strok dalam fibrilasi atrium (AF). Warfarin, oleh itu, boleh terdedah kepada keretakan kerapuhan dan kalsifikasi vaskular melalui mekanisme yang berbeza: secara langsung, dengan menghalang karboksilasi osteocalcin (protein Gla tulang atau BGP) dan protein matriks tulang lain, dan secara tidak langsung, kerana pengurangan pengambilan makanan yang kaya dengan vitamin Kin warfarin-pengguna [40]. Pada masa ini, antikoagulan oral bukan vitamin K (NOAC) sedang digunakan untuk mencegah strok dan komplikasi kardioembolik dalam pesakit AF dan bukannya antagonis vitamin K. Walau bagaimanapun, penggunaannya dalam CKD lanjutan dan penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD) setakat ini adalah kontraindikasi [41].

Sesungguhnya, Siontis et al. memerhatikan kurang pendarahan dengan dos standard (5 mg × 2/hari) apixaban berbanding dengan perencat vitamin K serta pengurangan risiko tromboembolisme dalam kajian kohort retrospektif yang melibatkan pesakit ESRD dengan AF [42].

Bioavailabiliti berkurangan vitamin K2 disebabkan oleh pengikat fosfat (PBS) mungkin berbeza mengikut pengikat dan jenis menaquinon [39,43-45]. Neradova et al. mengesahkan kemungkinan tindakan mengikat PB berbeza pada vitamin K2(MK-7) [44]. Kalsium asetat/magnesium karbonat mengikat vitamin K2 tanpa mengira kehadiran fosforus, lantanum karbonat hanya jika tiada fosforus, manakala sucroferric oxyhydroxide dan sevelamer carbonate tidak mengikat vitamin K2 secara in vitro [44]. Menariknya, penyiasatan yang lebih baru menggunakan model tikus oleh Neradova et al., menunjukkan bahawa gabungan diet vitamin K2 yang tinggi dan rawatan PBs secara signifikan mengurangkan VC, berbanding rawatan MK7 atau PBs sahaja [40]. Walau bagaimanapun, penggunaan sevelamer berkorelasi dengan ketara dengan kekurangan MK-4, serta pentadbiran warfarin [39]. Sebab kimia belum lagi disiasat, dengan mengandaikan bahawa ini adalah ikatan kebanyakannya disebabkan oleh bentuk chelator [44]. Sebaliknya, tindakan sinergistik mimetik kalsium dan analog vitamin D dengan suplemen vitamin K telah ditunjukkan lebih berfaedah berbanding dengan pemberian setiap vitamin ini secara individu, dengan rujukan khas kepada kesihatan tulang [46]. Pertimbangan yang sama boleh digunakan untuk tetapan kompleks pesakit pemindahan buah pinggang (KT) [6]. Malah, gangguan kesihatan kardiovaskular yang berkaitan dengan kalsifikasi vaskular boleh dikaitkan dengan status vitamin K yang rendah juga dalam penerima KT. Hubungan antara kalsifikasi aorta toraks dan masa yang lebih singkat pada rawatan mvcophenolate mofetil (MMF), agen imunosupresif, dengan penggunaan semasa anti-vitamin-K telah dicadangkan sebelum ini, mengesahkan tahap dp-ucMGP yang lebih rendah dalam pesakit KT yang menerima terapi MMF. Keputusan ini pastinya juga dikaitkan dengan peningkatan status pemakanan dan sumbangan mikronutrien yang lebih besar [47].

Klik di sini untuk mengetahui tentang kegunaan cistanche

4.1.Vitamin K: Peranan Berpotensi dalam Pembangunan dan Kemajuan CKD

Status vitamin K periferal yang rendah sebelum ini dikaitkan dengan proteinuria dan peringkat CKD [48]. Protein matriks dekarboksilasi Gla (DP-ucMGP) digunakan sebagai penanda tidak langsung untuk penentuan kepekatan vitamin K pada 3969 individu dengan umur purata 52.3±11.6 tahun (48 peratus lelaki), yang mendaftar dalam "Pencegahan Renal dan Vaskular. Penyakit peringkat akhir"[49,50]. Hasil penyelidikan ini diwakili oleh diagnosis CKD (anggaran Kadar Penapisan Glomerular (eGFR)<60 ml/min/1.73="" m')or="" the="" occurrence="" of="" microalbuminuria.="" during="" the="" 7.1="" years="" of="" follow-up,205(5.4%)="" participants="" developed="" ckd,="" and="" 303="" (8.4%)="" developed="" microalbuminuria.="" for="" each="" doubling="" of="" plasma="" decarboxylated="" matrix="" protein="" gla,="" the="" risk="" of="" the="" onset="" of="" ckd="" and="" microalbuminuria="" was="" 1.85="" [95%="" confidence="" interval(ci)1.59-2.16,=""><0.001] and="" 1.19(95%="" ci1.07-1.32;p="0.001)," suggesting="" a="" possible="" prognostic="" value="" of="" dp-ucmgp="" in="" ckd,="" as="" it="" could="" imply="" a="" role="" for="" poor="" vitamin="" k="" status="" in="" the="" development="" of="">kegagalan buah pinggang kronik[51]. Dalam analisis baru-baru ini, telah didokumenkan bahawa kedua-dua kekurangan vitamin K dan 25 OH-vitamin D, dalam ukuran yang hampir sama, dikaitkan dengan perkembanganfungsi buah pinggangpenurunan dan dengan peningkatan nisbah perkumuhan air kencing albumin/kreatin[48]. Selain itu, vitamin D dan K telah dicadangkan untuk bekerjasama dalam menggunakan sifat yang baik pada perlindungan tulang, melambatkan VCprogression, dan dalam meningkatkan kesihatan kardiovaskular[52]. Sebaliknya, Kurnatowska et al., juga menyerlahkan kepekatan dp-ucMGP yang lebih tinggi. pada pesakit CKD, terutamanya di peringkat V. Pemberian vitamin K2(90 mcg/hari) mengakibatkan pengurangan tahap dp-ucMGP. Menariknya,

kepekatan plasma dp-ucMGP berkorelasi songsang dengan eGFR dan berkorelasi secara langsung dengan proteinuria dan kreatinin serum [53]. Bagaimana vitamin K boleh menjadi nefroprotektif, juga dalam mengurangkan proteinuria, masih belum difahami sepenuhnya dan bukti lanjut diperlukan.

4.2.CKD-MBD

Penyakit buah pinggang kronik-gangguan tulang mineral (CKD-MBD) adalah istilah yang digunakan untuk mengenal pasti kemerosotan kualiti tulang dan perkembangan akibat gangguan dalam metabolisme tulang dan mineral yang disebabkan oleh fungsi buah pinggang terjejas [54]. Ini tidak dapat tidak meletakkan pesakit CKD, terutamanya mereka yang menjalani hemodialisis, pada risiko patah tulang yang lebih tinggi, berbanding dengan populasi umum.

Pengubahsuaian tulang ialah proses dinamik yang berterusan yang dilakukan terutamanya oleh dua sel yang bertindak antagonis, osteoblas, yang mengawal pembentukan tulang, dan osteoklas, yang bertanggungjawab untuk proses penyerapan tulang.

Beberapa kajian (kedua-dua in vivo dan in vitro) telah membuktikan bahawa vitamin K terlibat secara langsung dalam metabolisme tulang. Sebahagian daripada ini menunjukkan bahawa vitamin K2 menghalang penyerapan tulang mungkin, sebahagiannya disebabkan oleh pengurangan pengeluaran bahan penyerap tulang termasuk prostaglandin E2 dan interleukin 6. Ia juga telah menunjukkan bahawa vitamin K mampu menggalakkan mineralisasi tulang yang disebabkan oleh osteoblas manusia dalam vitro dan menghalang kehilangan tulang dalam tikus yang dirawat steroid atau ovariektomi[58]. Vitamin K2 juga merupakan kofaktor untuk beberapa protein yang terlibat dalam mineralisasi tulang, iaitu osteocalcin (protein Gla tulang atau BGP) dan protein Gla matriks (MGP).

BGP ialah protein kecil 5.6 kDa, terdiri daripada 49 asid amino, yang dihasilkan dalam tulang oleh osteoblas dan dirembeskan secara minimum ke dalam peredaran. Sebagai matriks protein Gla, ia ditemui dalam bentuk karboksilasi dan dekarboksilasi [60]; tahap serum mereka dipengaruhi oleh umur dan status hormon. Kedua-dua bentuk meningkat dengan usia, tetapi selepas menopaus, osteocalcin dekarboksilasi mendominasi. Ia terlibat terutamanya dalam pembentukan hidroksiapatit dan penyatuan jisim tulang tetapi ditunjukkan mempunyai pelbagai fungsi ekstraskeletal pada glukosa dan metabolisme tenaga, pembiakan, dan fungsi kognitif [62]. Malah, ia juga merangsang pembebasan insulin dengan bertindak. secara langsung pada pankreas dan secara tidak langsung mendorong rembesan peptida 1 GLP seperti glukagon-1) dan adiponektin dalam usus kecil, mengambil bahagian dalam metabolisme glukosa. Menariknya, BGP juga telah ditunjukkan untuk merangsang angiogenesis dan mengimbangi isyarat oksida nitrik (NO) dalam sel endothelial, mencadangkan peranan perlindungan protein ini dalam mengurangkan risikopenyakit jantung.

MGP ialah protein 10.6 kDa, terdiri daripada 84 asid amino, tidak larut dalam air. Ia terutamanya disintesis oleh sel otot licin dan kondrosit dan dirembeskan ke dalam matriks ekstraselular. Ia menghalang kalsifikasi dan hanya diaktifkan selepas proses karboksilasi dan fosforilasi. Vitamin K, sebagai kofaktor, memudahkan karboksilasinya pada 5 residu asid glutamat pada kedudukan 2,37,41,48, dan 52 oleh Y-glutamyl carboxylase; sebagai tambahan, 3 sisa serin difosforilasi pada kedudukan 3,6, dan 9 oleh kasein kinase. Proses menghalang kalsifikasi vaskular akan berlaku melalui pengikatan ion kalsium oleh kumpulan karboksil [66,67].

Protein yang kaya dengan GLA (GRP) mempunyai berat molekul 10.2 kDa dan terdiri daripada 74 asid amino. Seperti protein matriks lain, GRP bergantung kepada vitamin K dan menghalang kalsifikasi vaskular, bertindak sama dengan protein Gla matriks, dengan mengikat dan mengasingkan ion kalsium.

Growth Arrest Specific Protein 6(GAS6) ialah protein 75 kDa, diaktifkan dalam proses karboksilasi yang bergantung kepada vitamin K. GAS6 terutamanya terlibat dalam kawalan pertumbuhan dan percambahan sel dan dirembeskan oleh osteoblas ke matriks tulang [69]. Secara terperinci, tidak seperti VKDP lain, GAS6 telah ditunjukkan untuk meningkatkan aktiviti osteoklas sekali gus menggalakkan penyerapan tulang.

Dalam CKD, bermula dari peringkat IIIA, kerosakan tisu tulang boleh hadir dengan perolehan tulang yang tinggi atau rendah, yang membawa kepada risiko patah tulang yang lebih tinggi [71]. Gambar klinikal yang berbeza boleh digariskan berhubung dengan tahap hormon paratiroid (PTH) dan pusing ganti tulang: osteopati hiperparatiroid, atau osteopati pusing ganti tinggi; Ini dicirikan oleh hiperparatiroidisme sekunder, osteomalasia dan osteoporosis, dan penyakit tulang adinamik (ABD), dengan yang terakhir terdiri daripada paras PTH yang rendah dan penurunan pusing ganti tulang, isipadu tulang yang rendah tetapi dengan mineralisasi normal, dan penurunan selular yang ketara dengan fibrosis yang minimum atau tiada. 72]. Selain PTH, vitamin D, kalsium dan fosforus, faktor pertumbuhan fibroblast-23(FGF-23), sclerostin dan Klotho memainkan peranan dalam CKD-MBD (Rajah 1)[71,73] .

Ekspresi sklerostin tulang yang meningkat juga mungkin memainkan peranan dalam ekspresi FGF-23 yang dipertingkatkan, kerana ia terbukti dapat mengawal selia FGF-23 [74,75]. Tambahan pula, Polignano et al., sebelum ini menunjukkan bahawa Cathepsin-K, protease sistein lisosom yang dirembeskan oleh osteoklas yang diaktifkan dan menggalakkan pembentukan semula tulang dan matriks ekstraselular, dikaitkan dengan tahap PTH, dalam keadaan 85 pesakit hemodialisis kronik, menunjukkan bahawa protein ini boleh mewakili biomarker keterukan CKD-MBD dan tahap PTH [76-80].

Vitamin K2 nampaknya terlibat dalam interaksi molekul yang menarik ini [24,81,82]. Dalam penyelidikan yang dijalankan ke atas 210 wanita dengan osteoporosis, selepas enam bulan rawatan dengan vitamin K2, semua penunjuk metabolisme dan ketumpatan tulang telah meningkat dengan ketara, menunjukkan aktiviti osteogenik. Kajian lain mengesahkan bukti ini [83]. Di samping itu, vitamin K2 mengatasi aktiviti osteoklastik. Rangel et al. menunjukkan peningkatan dalam jisim tulang pada tikus yang diovariektomi ditambah dengan vitamin K[84]. Pada asas yang sama, 374 wanita menopause dengan osteoporosis mempunyai lebih banyak patah tulang dengan kekuatan tulang terjejas jika mereka mengalami kekurangan vitamin K [85]. Dalam kajian prospektif ke atas 241 pesakit osteoporotik kedua-dua jantina, pemberian 45 mg/hari vitamin K2 menghasilkan pengurangan ketara dalam patah tulang [86]. Soalan menarik turut dibangkitkan tentang kemungkinan kelebihan gabungan vitamin K2-25OH vitamin D3. Matsunaga et al. menunjukkan bahawa rawatan gabungan kelihatan lebih berkesan daripada pentadbiran tunggal dalam mencegah kehilangan tulang pada batang femoral dan dalam metafisis tibial pada tikus yang diovariektomi [87]. Kajian tentang populasi hemodialisis pada masa ini masih sedikit tetapi semua bukti menunjukkan bahawa kekurangan vitamin K adalah peramal bebas risiko patah tulang [88-90].

4.3.Vitamin Kand Hipertensi dalam CKD

Pesakit CKD dengan jumlah pengambilan vitamin K yang tidak mencukupi (kedua-dua Kl dan K2) mempunyai kematian kardiovaskular dan semua sebab yang lebih tinggi daripada mereka yang mempunyai pengambilan yang mencukupi [91]. Kekurangan vitamin K telah diakui sebagai peramal bebas risiko penyakit kardiovaskular (CVD) [92]. Selain itu, kekurangan Vitamin K2 atau perencatan fungsi vitamin K oleh pemberian warfarin membawa kepada pemendapan kalsium dalam saluran darah arteri[13]. Tambahan pula, vitamin K2 ditunjukkan untuk meningkatkan sedikit kolesterol HDL dan mengurangkan sistemikkeradangan[93,94]. Secara konsisten, suplemennya boleh dikatakan memperlahankan kerosakan vaskular dan mencegah aterosklerosis, CVD dan strok [95-9]. Sesungguhnya, hubungan antara anggaran pengambilan menakuinon yang lebih tinggi (melebihi 21.6 ug/hari) dan penurunan kematian berkaitan penyakit jantung koronari dan kalsifikasi aorta telah ditemui, tetapi tiada korelasi sedemikian untuk phylloquinone [99-101]. Dalam kajian PREVENT, kekurangan vitamin K berfungsi dikesan dalam 31 peratus daripada keseluruhan populasi kajian, dan kejadiannya lebih tinggi di kalangan warga tua dan subjek yang mempunyai komorbiditi, seperti hipertensi, diabetes jenis 2, CKD, dan penyakit kardiovaskular [102] . Keputusan lanjut daripada ujian klinikal rawak intervensi yang berterusan akan menjelaskan dengan lebih baik jika dan pada dos vitamin K1 atau K2 melambatkan perkembangan VC dalam pesakit CKD[103-106]. Garis panduan antarabangsa mengesyorkan pengekalan nilai tekanan darah arteri di bawah 130/80 mmHg untuk mengurangkan risiko kardio-renal dalam jenis pesakit ini [107]. Vitamin K2 nampaknya mempunyai peranan sokongan dalam rawatan hipertensi primer [108,109]. Liu Tian-Hao et al juga menyiasat mekanisme asas dengan menggunakan penjujukan rRNA 16S, menonjolkan pengaruh vitamin K2 pada sistem pelengkap, isyarat kalsium, dan sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) dalam model eksperimen garam- hipertensi arteri yang sensitif. Penglibatan RAAS dalam model hipertensi arteri yang disebabkan oleh garam ini telah disahkan dan pemberian vitamin K2 ditunjukkan untuk memberi kesan perencatan pada laluan pengantara RAAS. Dalam kerja yang sama, analisis selanjutnya membawa kepada pengenalpastian bakteria, termasuk Dubosiella dan Ileibacterium, yang menggalakkan modulasi RAAS. Penemuan ini juga membawa kepada andaian bahawa sebatian probiotik berdasarkan bakteria ini boleh membantu dalam meningkatkan metabolisme dan imuniti juga melalui peningkatan sintesis vitamin K2 untuk pengekalan fungsi endothelial.

Untuk mengukuhkan tesis ini, Jensen et al., melaporkan data mengenai 79 pesakit hipertensi di Oakland yang menunjukkan bagaimana penggunaan kacang soya yang ditapai nattokinase, kaya dengan vitamin K2, dikaitkan dengan perubahan tekanan darah yang bermanfaat (walaupun tekanan darah diastolik hanya mencapai kepentingan statistik, manakala sistolik menurunkan trend dicadangkan)[113]. Selain itu, kes hipotensi telah dilaporkan selepas pentadbiran menaquinone [114]. Mansour et al., juga menunjukkan bagaimana, melaksanakan MK-7, min tekanan arteri(MAP)dan tekanan darah diastolik periferal(DBP) menurun [115]. Bagaimanapun perubahan tekanan darah pada suplemen Vitamin K telah diperdebatkan, dan data tidak konsisten sehingga kini. Malah, pemerhatian tidak mengesahkan kesan penurunan tekanan darah ini [116-121]. Sudah tentu, hubungan patofisiologi antara status vitamin K dan kawalan tekanan darah tidak jelas setakat ini.

Terdapat beberapa hipotesis mengenai phylloquinone (VK1). Phylloquinone, serta vitamin K2, memainkan peranan penting dalam penyakit kardiovaskular. Kekurangan phylloquinone telah dicadangkan sebagai faktor risiko kejadian CVD dalam hipertensi yang dirawat lebih tua. Namun begitu, pengambilan vitamin K1 nampaknya tidak dikaitkan dengan pengurangan risiko CVD. Ini mungkin disebabkan oleh aktiviti, terutamanya hepatik, vitamin K1, manakala vitamin K2 menggunakan aktiviti ekstrahepatik. Walau bagaimanapun, vitamin K1 juga nampaknya terlibat dalam aktiviti ekstrahepatik, dan dicadangkan untuk memainkan peranan dalam melambatkan pengerasan arteri apabila diberikan lebih daripada 2 mg/mati, serta dalam mengurangkan kalsifikasi vaskular [122-124], walaupun Bellinge et al., gagal mengesahkan pengecilan aktiviti kalsifikasi arteri melalui pemberian vitamin K1 [125]. Walau bagaimanapun, pengambilan vitamin K1 kini tidak diminati kerana data kesan positif yang lemah. Tambahan pula, kesan vitamin K2 kelihatan lebih kuat daripada vitamin K1, juga disebabkan oleh separuh hayatnya yang lebih lama dan kepekatan yang lebih tinggi dalam tisu ekstrahepatik semua vitamer K2 [28].

Tiada bukti setakat ini tentang kegunaan suplemen vitamin K3 dalam CKD, hipertensi arteri, dan CVD. Tambahan pula, vitamin K3 dos tinggi telah dipersoalkan sebagai berpotensi toksik (cth, kerosakan hati, anemia hemolitik, dll.)[18], dan pemberiannya pada manusia tidak digalakkan di seluruh dunia. Walau bagaimanapun, vitamin K3 dihasilkan dengan mudah dan murah, dan ia juga sangat stabil kerana tidak terdegradasi oleh cahaya, dan dos rendah boleh digunakan untuk merawat kekurangan vitamin K [18,126,127]. Ngomong-ngomong, masih belum cukup kajian mengenai suplemennya pada pesakit ini.

Hipertensi adalah salah satu punca pertama AF [128,129]. Dalam kohort pesakit ini, risiko perubahan VC dan CVD juga berkaitan dengan ubat antikoagulan (VKA vs. NOAC. Beberapa ujian klinikal telah melaporkan bahawa VKA menggalakkan kalsifikasi aterosklerotik [ 97].Dalam konteks ini, kita mesti melihat dengan jelas nisbah risiko/manfaat.

Pertimbangan ini lebih terkini dalam pesakit CKD. Malah, pada orang ini, terdapat risiko tambahan memandangkan kewujudan bersama hipertensi, CKD, dan kemungkinan penggunaan VKA (Jadual 1).

5. Perbincangan

Dalam pesakit CKD, kejadian selari metabolisme tulang terjejas dan CVD telah banyak ditunjukkan; yang terakhir ini kebanyakannya dipromosikan oleh VC, yang seterusnya ditentukan oleh disregulasi mineral [130]. Secara terperinci, pengekalan fosfat yang berlaku dalam CKD selaras dengan penukaran sel otot licin vaskular kepada sel seperti osteoblas yang menghasilkan protein matriks tulang yang mengawal kalsifikasi dinding arteri [131]. Bukti terkumpul menunjukkan bahawa "paradoks kalsifikasi" yang kompleks ini boleh dimediasi juga oleh vitamin K. Oleh itu, penilaian kepekatan vitamin K telah terbukti menjadi potensi yang sangat penting dalam pesakit CKD, dengan peranan nutrien abs a ini yang semakin meningkat. penanda untuk kejadian CVD, perkembangan dan perkembangan CKD, dan akibat CKD-MBD. Dalam hal ini, suplemen vitamin K perlu disyorkan [52]. Memandangkan vitamin K2 mempunyai separuh hayat (hari) yang lebih lama daripada vitamin K1 (jam), boleh dibuat spekulasi bahawa suplemen dengan vitamin K2, yang penting untuk VKDP ekstrahepatik, mungkin lebih murah[132]. Walau bagaimanapun, penggunaan vitamin K1 boleh menjadi baik kerana keupayaannya untuk berubah menjadi vitamin K2 tetapi dalam dos 10 kali lebih tinggi daripada vitamin K2, jadi bidang ini masih diperdebatkan [124]. Ketoksikan vitamin K belum disahkan, dan had atas yang boleh diterima untuk vitamin K belum ditetapkan setakat ini [100], seperti yang telah dilaporkan dalam cadangan sebelumnya [133]. Walaupun ia telah dipersoalkan sebagai berpotensi toksik disebabkan oleh masalah pembekuan berlebihan, pengambilan dos yang sangat tinggi telah dicadangkan untuk dikaitkan secara paradoks dengan hipoprotrombinemia dalam laporan kes manusia yang jarang berlaku [93,134]. Sebenarnya, konsensus tentang dos harian yang diperlukan untuk mencegah perkembangan VC atau kejadian patah tulang dalam populasi CKD belum dicapai. Walau bagaimanapun, 10 mg untuk vitamin K1 dan 360 mcg/mati sehingga melebihi 1080 mcg/mati untuk MK-7 telah dicadangkan sebagai dos yang mencukupi[6]. Jadi, suplemen vitamin K (terutamanya menaquinone-vitamin K2) boleh mempunyai peranan perlindungan pada kesihatan tulang dan kardiovaskular pada pesakit CKD. Malah, interaksi sinergistik telah dicadangkan antara vitamin D dan Kin yang menggunakan sifat perlindungan tulang, serta memperlahankan perkembangan VC dan meningkatkan kesihatan kardiovaskular [52]. Walau bagaimanapun, tiada RCT telah direka setakat ini untuk meneroka suplemen gabungan dalam pesakit CKD. Peranan potensi vitamin K vitamer dalam menjejaskan hati, buah pinggang, kelenjar paratiroid, tulang, arteri dan jantung digambarkan dalam Rajah 2.

Menurut Pendapat Saintifik yang disediakan oleh Pihak Berkuasa Keselamatan Makanan Eropah (EFSA), nilai rujukan diet vitamin K(DRV) untuk penduduk Eropah dianggarkan 1 ug/kg berat badan sehari phylloquinone, yang sepadan dengan jumlah 70 ug phylloquinone/hari untuk orang dewasa, kedua-dua wanita dan lelaki. Memandangkan data tentang penyerapan, fungsi dan kandungan menaquinon dalam badan atau organ adalah terhad, EFSA mengeluarkan cadangan pengambilan yang mencukupi untuk phylloquinone sahaja [100]. Jumlah phylloquinone ini boleh memainkan peranan dalam pengurangan perkembangan CVD, terutamanya dalam Hipertensi Arteri yang bertindak pada aktiviti kalsifikasi arteri dan pengerasan arteri [122,124,125]. Masih tiada kajian tentang peranannya dalam pencegahan CVD.

Institut Kesihatan Kebangsaan (NIH) menyediakan cadangannya untuk pengambilan dan pentadbiran Vitamin K vitamer, melalui Pejabat Makanan Tambahan [135]. Walau bagaimanapun, pada masa ini tiada konsensus muktamad tentang cara menambah vitamin K, sama ada dengan makanan atau suplemen. Sedikit data tentang bioavailabiliti pelbagai bentuk vitamin K daripada makanan wujud. Sintesis bakteria menyumbang dalam cara yang kecil kepada pengeluaran menaquinon, tetapi sokongan tepatnya masih tidak jelas[16]. Beberapa multivitamin dan/atau suplemen multimineral yang ada pada masa ini mengandungi vitamin K, bersendirian atau digabungkan dengan nutrien lain (kalsium, magnesium, vitamin D), biasanya dengan kandungan vitamin K kurang daripada 75 peratus daripada nilai harian [17,135]. Percubaan terkawal plasebo rawak lanjut menggunakan phylloquinone, menaquinones, atau gabungan vitamer yang berbeza diperlukan untuk mengesahkan bahawa mengekalkan status vitamin K yang baik boleh menghalang patah tulang kerapuhan dan kalsifikasi vaskular dalam CKD.

6. Kesimpulan

Kajian skop ini memberikan pandangan tentang kelaziman kekurangan vitamin K berfungsi dan implikasi klinikalnya dalam CKD, terutamanya memfokuskan pada kesihatan tulang dan CV, serta hipertensi arteri dan perkembangan kerosakan buah pinggang. Mengikut pengetahuan kita, kesan suplemen vitamin K terhadap hipertensi arteri juga dalam populasi hemodialisis tidak pernah diperdebatkan secara meluas. Penyelidikan yang berterusan

mencadangkan vitamin K sebagai pendekatan terapeutik baru, walaupun dos terapeutik untuk mendapatkan faedah menambah nutrien ini belum ditakrifkan dengan tegas dan bukti lanjut pasti diperlukan. Oleh itu, berdasarkan apa yang muncul daripada kajian terperinci kami tentang kesusasteraan dan heterogeniti kompleks populasi CKD, strategi berpusatkan pesakit harus dicadangkan.