Bab2: Perlindungan Buah Pinggang Dengan Perencat SGLT2: Kesan dalam Penyakit Buah Pinggang Akut Dan Kronik

Untuk maklumat lanjut. kenalantina.xiang@wecistanche.com

Bukti Tambahan daripada Populasi Dengan dan Tanpa Diabetes

Ujian DAPA-HF dan EMPEROR-reduced (masing-masing dengan dapagliflozin dan empagliflozin) melibatkan pesakit dengan dan tanpa diabetes, yang kesemuanya telah didiagnosis dengan kegagalan jantung dengan HFrEF[22,23]. Walaupun ujian ini tertumpu pada kejadian CV, mereka melaporkan kurang kemerosotan komposit buah pinggang dengan penggunaan perencat SGLT2, terutamanya kadar penurunan eGFR yang lebih perlahan untuk orang yang menghidap dan tanpa diabetes bebas daripada status buah pinggang asas (Jadual 4)[53 , 54].

Jadual 4 Percubaan terkawal rawak besar di mana kejadian buah pinggang diukur dalam 'populasi campuran individu dengan dan tanpa diabetes jenis 2 yang dirawat dengan perencat SGLT2. Indeks jisim badan BM, anggaran kadar penapisan glomerular eGFR, kegagalan jantung HFrEF dengan pecahan lenting yang dikurangkan, nisbah albumin-kreatinin air kencing UACR. Nilai untuk komposit buah pinggang ialah nisbah bahaya dengan selang keyakinan 95 peratus. *Komposit buah pinggang berbeza-beza antara ujian: DAPA-CKD, Penurunan eGFR lebih daripada atau sama dengan 50 peratus, peringkat akhirpenyakit buah pinggangor renal or CV death: DAPA-HF,≥50% sustained (>28 hari)penurunan dalam eGFR, penyakit buah pinggang peringkat akhir atau kematian buah pinggang: EMPEROR-Dikurangkan, dialisis atau pemindahan buah pinggang atau pengurangan berterusan eGFR sebanyak Lebih daripada atau sama dengan 40 peratus atau eGFR<15 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline="" egfr="">30 ml/min/1.73 lebih eGFR<10 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline=""><30 ml/min/1.73="" m2.**decline="" in="" long-term="" rate="" of="" egfr.="" ***this="" value="" is="" a="" composite="" of="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" heart="" failure="" dapa-hf="" included="" patients="" with="" an="" egfr="" down="" to="" 30="" ml/min/1.73="" m²（mean="" 66="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" noted="" that="" the="" renal="" composite="" (≥50%="" sustained="" decline="" in="" egfr,="" eskd="" or="" renal="" death)was="" numerically="" lower(by="" 39%,="" not="" statistically="" significant)="" with="" use="" of="" dapagliflozin. however,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" was="" significantly="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo(mean-1.09="" versus="" -2.85="" ml/min/1.73="">

Percubaan yang dikurangkan EMPEROR merekrut orang dengan eGFR turun kepada 20 ml/min/1.73 m²（min 62 ml/min/1.73 m²） dan menyatakan bahawa penggunaan empagliflozin mengurangkan komposit buah pinggang (penurunan berterusan dalam eGFR, dialisis atau pemindahan buah pinggang) sebanyak 50 peratus [54]. Selain itu, penurunan eGFR adalah lebih perlahan dengan empagliflozin berbanding plasebo(min -0.55 berbanding -2.28 ml/min/1.73 m²/tahun）.

Beberapa kajian untuk menilai kesan jangka panjang perencatan SGLT2 dalam individu bukan diabetes dengan gangguan buah pinggang kini sedang dijalankan, terutamanya, percubaan EMPA-KIDNEY (Clini-calTrials.gov NCTO3594110;https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110)melibatkan penggunaan empagliflozin pada orang yang mempunyai eGFR hingga 20 ml/min/1.73 m².

Klik di sini untuk mengetahui tentang faedah ekstrak cistanche tubulosa

Mekanisme Renal Perencat SGLT2

Ujian klinikal yang diterangkan di atas secara konsisten menunjukkan bahawa penggunaan perencat SGLT2 boleh memberikan perlindungan buah pinggang melalui penurunan kadar penurunan dalam eGFR dan pengurangan permulaan atau perkembangan albuminuria. Ini telah dilihat pada orang yang menghidap dan tanpa diabetes dan nampaknya tidak bergantung pada peringkat CKD, tahap albuminuria, etnik, umur, jantina, pengurangan berat badan, atau kehadiranpenyakit kardiovaskular. Walaupun pengurangan glukotoksikan yang dikaitkan dengan penambahbaikan berterusan dalam homeostasis glukosa mengurangkan risiko dan keterukan komplikasi buah pinggang dalam diabetes jenis 2 tanpa mengira ubat penurun glukosa [33·], faedah buah pinggang yang ditawarkan oleh perencat SGLT2 nampaknya agak lebih besar dan lebih cepat dalam permulaan. berbanding dengan penurunan glukosa yang dipergiatkan dan menunjukkan sedikit perkaitan dengan kesan glisemiknya. Jadi apakah mekanismenya?

Diuresis Osmotik, Natriuretik dan Hipovolaemia Apabila memulakan perencat SGLT2, glukosuria awal dikaitkan dengan diuresis osmotik dan natriuresis. Diuresis osmotik mungkin sehingga 400 ml/hari bergantung kepada hiperglikemia tetapi surut apabila hiperglikemia surut. Natriuresis adalah sederhana dan kebanyakannya sementara, dengan sedikit atau tiada perubahan berkekalan kepada perkumuhan natrium pecahan atau kepekatan elektrolit plasma, mungkin mencerminkan regulasi pampasan aldosteron [55-58]. Walaupun kesan awal ini berkemungkinan menyumbang kepada pengurangan jumlah plasma dan penurunan tekanan darah, ia tidak berkaitan dengan pengekalan tekanan darah yang lebih rendah [59, 60]. Walaupun tekanan darah yang lebih rendah sudah pasti akan menyumbang kepada perlindungan buah pinggang, faedah yang dilaporkan dengan penggunaan perencat SGLT2 kelihatan lebih konsisten dan lebih besar daripada yang dinyatakan dengan terapi diuretik [61], mungkin melibatkan perbezaan dalam pengagihan semula cecair antara intra-dan tambahan- petak selular dengan perencat SGLT2 dan thiazide standard dan diuretik gelung [62].

Maklum Balas Tubuloglomerular

Perencatan SGLT2 meninggalkan kepekatan natrium yang lebih tinggi daripada normal dalam lumen tubul proksimal. Natrium ini melalui gelung Henle dan dirasai oleh sel-sel makula densa di bahagian atas anggota badan menaik [63·e,64,65]. Pengambilan natrium ini oleh sel makula melebihi kapasiti Na plus -K plus ATPase dalam membran basolateral menyebabkan peningkatan kepekatan natrium intrasel. Ini mewujudkan kecerunan osmotik yang menyebabkan sel membengkak dan membocorkan ATP merentasi membran basolateral. ATP ditukar kepada adenosin oleh nukleotidase ekstraselular, dan adenosin mengikat kepada reseptor adenosin A1 pada sel otot licin vaskular yang melapisi arteriol glomerular aferen. Ini mengubah fluks kalsium dan menyebabkan vasokonstriksi yang mengurangkan aliran darah ke dalam glomerulus, mengurangkan tekanan intraglomerular dan dengan itu menawarkan mekanisme untuk mengekalkan daya maju glomerulus.

Kesan pengantaraan adenosin pada fluks kalsium juga boleh mengurangkan rembesan renin daripada sel juxtaglomerular yang dijangka mengurangkan penyempitan vaso pengantara RAAS. Walau bagaimanapun, beberapa kajian telah mencatatkan peningkatan awal yang kecil dalam aktiviti renin plasma selepas permulaan perencatan SGLT2, tetapi tiada perubahan jangka panjang yang konsisten yang jelas dalam aktiviti RAAS atau interaksi dengan penyekat RAAS telah ditubuhkan [63·,66,67]. Sel-sel makula densa mengekspresikan SGLT1 yang mengantara pengambilan glukosa yang dikaitkan dengan pengeluaran nitrik oksida (NO) [68]. NO boleh menyebabkan vasodilatasi tempatan, dan kajian haiwan mencadangkan bahawa glukosa tambahan dalam tubul mungkin meningkatkan pengeluaran NO oleh makula densa secukupnya untuk menjejaskan penapisan glomerular [69].

Pengoksigenan tiub

Hiperglisemia meningkatkan penapisan glukosa yang meningkatkan penyerapan semula glukosa dalam tubul proksimal. Ini, seterusnya, meningkatkan penggunaan oksigen dan mengurangkan bekalan oksigen ke kawasan distal tubul, terutamanya medula buah pinggang [70,71]. Dengan mengurangkan penyerapan semula glukosa, perencat SGLT2 boleh meningkatkan ketersediaan oksigen, mengurangkan spesies oksigen reaktif dan meningkatkan daya maju medula. Ini tidak mudah diselaraskan dengan bukti bahawa perencat SGLT2 meningkatkan pengeluaran erythropoietin, yang biasanya dikaitkan dengan hipoksemia buah pinggang [72], walaupun ia membantu untuk mengambil kira peningkatan hematokrit yang seterusnya akan membantu bekalan oksigen. Untuk menjelaskan dilema, telah dicadangkan bahawa dengan mengubah keseimbangan lipid-glukosa metabolisme nutrien dalambuah pinggangtisu, perencatan SGLT2 mengubah pengeluaran atau isyarat faktor yang boleh disebabkan oleh hipoksia (HIF). Ini boleh mengurangkan aktiviti HIF-1 dan/atau menggalakkan aktiviti HIF-2, memihak kepada pengurangan faktor pro-radang dan fibrotik di samping meningkatkan erythropoietin.

Energetik Tiub dan Pertukaran Natrium-Hidrogen

Perubahan dalam metabolisme nutrien yang dicadangkan untuk menjejaskan HIF adalah berkaitan dengan penyerapan semula glukosa yang berlebihan dalam diabetes yang menyebabkan peralihan daripada pengoksidaan asid lemak kepada glikolisis untuk pengeluaran tenaga dalam sel tubular proksimal [73,74]. Ini kemudian menyebabkan kerosakan sel dan fibrosis melalui pengumpulan lipid intraselular, manakala perencatan SGLT2 mengurangkan pergantungan pada pengeluaran tenaga daripada glukosa, meningkatkan penggunaan asid lemak, dan mengurangkan kerosakan sel lipotoksik [75].

Perencat SGLT2 menyekat aktiviti penukar natrium-hidrogen-3 (NHE-3) yang berpotensi mempengaruhi pengendalian natrium buah pinggang, asid-bes dan aktiviti metabolik sekurang-kurangnya sebahagiannya bebas daripada perencatan glukosa penyerapan semula [66,76]. Kesan perencatan SGLT2 terhadap perlindungan buah pinggang melalui mekanisme ini tidak jelas.

Keradangan dan Fibrosis

Beberapa kajian praklinikal dan klinikal telah menyatakan bahawa rawatan dengan perencat SGLT2 dikaitkan dengan pengurangan dalam penanda peredaran keradangan dan fibrosis, terutamanya faktor nuklear-KB(NFB), interleukin 6(IL-6), protein chemoattractant monosit 1 ( MCP-1), reseptor faktor nekrosis tumor 1(TNFR1), matriks metalloproteinase 7 dan fibronektin-1[77]. Mekanisme pro-radang yang berpotensi beroperasi di buah pinggang melalui metabolisme nutrien yang diubah dipertimbangkan di atas. Selain itu, hiperurisemia dikaitkan dengan peningkatan fibrosis interstisial buah pinggang, dan perencat SGLT2 mengurangkan asid urik plasma, mungkin melalui peningkatan penyingkiran urat buah pinggang akibat persaingan glukosa tambahan untuk pengangkut urat GLUT9b [78]. Mungkin berkaitan adalah bukti bahawa terdapat pengurangan nefrolitiasis dengan penggunaan perencat SGLT2 [79].

Mekanisme Lain

Beberapa mekanisme lanjut telah dipertimbangkan untuk membantu dalam kesan renoprotektif perencatan SGLT2. Seperti yang digambarkan oleh keupayaan mereka untuk menurunkan tekanan darah tanpa meningkatkan kadar denyutan jantung, perencat SGLT2 boleh mengurangkan aktiviti simpatik yang berlebihan [80]. Juga, dengan mengurangkan kegagalan jantung, perencat SGLT2 akan mengurangkan kesesakan vena dan tekanan belakang terhadap saliran vena buah pinggang.

Awas

Pengesyoran mengenai penggunaan perencat SGLT2 dalam kemerosotan buah pinggang dipertimbangkan di atas (Jadual 3), dan beberapa amaran tambahan yang berkaitan dengan penggunaan perencat SGLT2 diiktiraf dengan baik dan boleh diuruskan seperti yang diringkaskan dalam Jadual 5[35-38]. Walaupun kebimbangan awal, penggunaan rutin perencat SGLT2 tidak meningkatkan jangkitan saluran kencing dan telah menenangkan hati tentangkecederaan buah pinggang akut(AKI)—dihuraikan di bawah [81].

Kecederaan Buah Pinggang Akut

AKI accounts for about 12% of hospital admissions in the USA and is reported to be more common and result in worse outcomes amongst people with diabetes [82-84]. Estimates of increased absolute risk of AKI with diabetes have varied considerably, probably due to the strong influence of diverse underlying pathologies that are manifest as low GFR, albuminuria, hypertension, and co-existent CV disease, but the occurrence of AKIis generally more common in T1DM than T2DM. Given the alterations of renal function associated with the use of SGLT2 inhibitors, there has been ongoing caution regarding the possible detrimental effects of these agents on the risk and prognosis of AKI. However, clinical trial data have consistently found no increase in the risk of AKI or adverse outcomes of AKI with the use of an SGLT2 inhibitor. Moreover, several meta-analyses of clinical trial data have concluded that the use of an SGLT2 inhibitor in T2DM reduces the risk of AKIby 30-40%, and analyses of data from 'real-world observational studies have indicated reductions in risk of AKI by>40 peratus [81,85,86].

Banyak faktor yang boleh mencetuskan AKI nampaknya mempunyai sedikit kaitan langsung dengan penggunaan perencat SGLT2 (seperti sepsis, anafilaksis, aneurisme aorta, atau faktor pasca renal bukan vaskular). Walau bagaimanapun, pemendakan AKI yang lain boleh dikaitkan dengan kesan yang berpotensi menguntungkan perencatan SGLT2 (seperti pengurangan CKD, kegagalan jantung dan hiperglisemia) atau kesan yang berpotensi memudaratkan (seperti hipovolemia atau ketoasidosis) (Gamb.3).

Mengenai CKD, keupayaan perencat SGLT2 untuk memperlahankan kemerosotan berkaitan usia GFR adalah konsisten dengan pengurangan risiko dan prognosis AKI yang lebih baik [63·,64]. Walau bagaimanapun, pada individu yang sudah mempunyai GFR yang sangat rendah, penurunan awal dalam GFR yang biasanya mengiringi pengenalan perencat SGLT2 boleh menyerlahkan risiko kejadian buruk akut [65]. Oleh itu, label dan garis panduan produk tidak mengesyorkan permulaan perencat SGLT2 dalam amalan klinikal rutin jika eGFR adalah<45 ml/min/1.73="" m2="">

Pengurangan risiko dan keterukan kegagalan jantung yang dikaitkan dengan penggunaan perencat SGLT2, terutamanya HFrEF, memberikan sumbangan yang berpotensi penting kepada pengurangan kejadian dan prognosis AKI yang lebih baik dengan kelas agen penurun glukosa ini [63·e,64]. Juga, AKI dengan kegagalan jantung ('cardio-renal syndrome') mungkin dikaitkan dengan hipertensi vena renal. Ini kadangkala responsif kepada terapi diuretik, dan kesan diuretik perencatan SGLT2 menawarkan mekanisme yang berpotensi bermanfaat lagi [87]. Dengan menurunkan hiperglikemia kronik, terutamanya dalam saluran glomerular eferen yang membekalkan medulla buah pinggang, perencatan SGLT2 dijangka mengurangkan risiko kerosakan tiub daripada glukotoksikan dan spesies oksigen reaktif, dengan itu meningkatkan daya maju tubul yang boleh membantu mengurangkan kesan buruk AKI[88]. ,89]. Pengurangan infiltrat keradangan dalam interstitium buah pinggang dan pengurangan fibrosis tubulointerstitial yang dicatatkan dengan terapi perencat SGLT2 dalam model praklinikal mencadangkan mekanisme selanjutnya yang mungkin untuk mengurangkan kerentanan kepada AKI [90,91].

Hipovolemia yang ketara, yang telah dilaporkan sekali-sekala dengan perencatan SGLT2, memberikan potensi risiko untuk AKI. Ini menambah berhati-hati kepada penggunaan serentak diuretik standard dan mengukuhkan peringatan untuk pesakit mengekalkan pengambilan cecair yang mencukupi. Jenis DKA atipikal yang dinyatakan dengan penggunaan perencat SGLT2 memberikan risiko lain untuk AKI dan menekankan keperluan untuk memastikan maskulinisasi yang mencukupi. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, label produk untuk perencat SGLT2 berbeza-beza tentang eGFR yang disyorkan untuk memulakan dan menghentikan ejen ini, dan penggunaannya dalam ESRD tidak disokong pada masa ini. Oleh itu, pada pesakit yang mengalami AKI, penggunaan perencat SGLT2 harus dihentikan untuk mengelakkan kemungkinan peningkatan jumlah plasma rendah, tekanan darah rendah, dan perfusi glomerular yang rendah.

Kesimpulan

Kerosakan pada glomerulus selalunya bermula dengan hiperfiltrasi yang mengiringi rintangan insulin hiperinsulinaemik dalam pradiabetes dan peringkat awal diabetes jenis 2. Ini melatih perubahan profibrotik, penurunan GFR yang lebih cepat dan gangguan fungsi penyakit buah pinggang diabetik. Inhibitor SGLT2 memberikan pelbagai kesan pada buah pinggang, secara langsung dan tidak langsung, dikaitkan dengan penyerapan semula glukosa yang berkurangan, memberikan kesan nefroprotektif akut dan kronik yang mengurangkan perkembangan dan mungkin membalikkan sebahagian penanda ciripenyakit buah pinggang kencing manis.

Akses Terbuka Artikel ini dilesenkan di bawah Atribusi Creative Commons 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan penggunaan, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam mana-mana medium atau format, selagi anda memberikan kredit yang sewajarnya kepada pengarang asal (s)dan sumbernya, berikan pautan kepada lesen Creative Commons, dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen Creative Commons artikel itu melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tersebut. Jika bahan tidak disertakan dalam lesen Creative Commons artikel dan penggunaan anda yang dimaksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lesen ini, lawati http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.