Bolehkah Hormon Pengatur Kalsium Menangani Kesan Memudaratkan Corak Molekul Pro-radang yang berkaitan dengan Kerosakan dalam Perkembangan Kegagalan Jantung?

Untuk mengetahui maklumat lanjut sila hubungidavid.wan@wecistanche.com

ABSTRAK

Bukti yang semakin meningkat menunjukkan peranan penting komponen keradangan dalam kegagalan jantung (HF). Perkembangan terkini dalam bidang ini menunjukkan peranan yang tidak jelas yang dimainkan oleh imuniti semula jadi dalam HF yang didorong oleh imun. Sel yang rosak atau tertekan, kardiomiosit, khususnya, memancarkan corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP) termasuk HMGB1, S100 A8/A9, HSP70, dan molekul lain, membuka mekanisme paracrine yang mendorong tindak balas imun semula jadi. Direka sebagai reaksi adaptif, regeneratif, imuniti semula jadi mungkin menjadi terlalu aktif dan dengan itu menyumbang kepada perkembangan HF dengan mengubah irama perentak jantung, penguncupan, dan gandingan elektromekanikal, mungkin dengan menjejaskan homeostasis kalsium. Kajian semasa akan meneroka hipotesis penglibatan hormon yang mengawal kalsium seperti hormon paratiroid dan hormon paratiroid-protein yang berkaitan dalam mengatasi kesan buruk daripada lebihan DAMP dan oleh itu meningkatkan ciri-ciri jantung berfungsi, terutamanya dalam fasa akut. daripada penyakit tersebut.

Klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut tentang Cistanche

KEGAGALAN JANTUNG DAN KEKEBALAN BALIK

Pelbagai patologi kardiovaskular sering memuncak dalam keadaan kompleks, kegagalan jantung (HF). HF sering dikaitkan dengan pelbagai keadaan komorbid. Lazim untuk komorbiditi sedemikian ialah keradangan sistemik, yang paling kerap dikaitkan dengan tekanan oksidatif dan disfungsi endothelial.1Julat luas gangguan kardiovaskular yang disimpulkan dalam HF sangat berbeza dalam masa dan tahap pengaktifan imun. Oleh itu, kecederaan iskemia, hipertensi, dan pelbagai sindrom metabolik, serta kardiomiopati kongenital, disfungsi injap, dan stenosis aorta dicirikan oleh tindak balas sekunder sistem imun, manakala miokarditis asal-usul yang berbeza, autoimun dan berjangkit ( virus dan bakteria) mencetuskan pengaktifan utama yang semula jadi dan adaptifsistem imun.2Ciri-ciri khusus tindak balas imun dalam HF yang disebabkan oleh pencetus etiologi yang berbeza dibincangkan secara meluas dalam literatur dan dibentangkan dalam beberapa ulasan yang sangat baik.3–5Sehingga baru-baru ini, ia dianggap bahawa otot jantung, tisu yang sangat berbeza, mempunyai kapasiti terhad untuk penjanaan semula.Walau bagaimanapun, ditunjukkan bahawa kecederaan tisu boleh mengakibatkan pengaktifan imun, dan proses regeneratif dalam miokardium.Bermula sebagai tindak balas penyesuaian yang bertujuan untuk membaiki tisu yang rosak, proses keradangan mungkin, bagaimanapun, dalam keadaan tertentu berubah menjadi proses kronik yang menyumbang kepada perkembangan kegagalan jantung.

Jika, dalam fasa akut pertama kecederaan, tindak balas imun (terutama semula jadi) yang bertujuan untuk pembaikan tisu dimediasi oleh kebanyakan sel imun yang menetap dan menyusup, kemudian dalam fasa kronik penyakit ini isyarat penggera yang dikeluarkan oleh yang tertekan atau sel yang rosak memulakan gelombang kedua tindak balas imun semula jadi.4Tisu jantung mengekspresikan semua komponen penting sistem transduksi isyarat yang bertanggungjawab untuk imuniti semula jadi dalam tisu jantung.Ia boleh diaktifkan oleh kedua-dua isyarat penggera eksogen dan endogen, corak molekul berkaitan patogen (PAMP) dan corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP).Manakala PAMP mempunyai asal usul eksogen, iaitu bakteria atau virus (seperti komponen dinding bakteria, lipopolisakarida (LPS)), DAMP ialah molekul endogen, yang kebanyakannya mempunyai fungsi intraselular bukan berkaitan imun yang penting.Ahli utama kumpulan ini ialah kotak kumpulan mobiliti tinggi 1 (HMGB1), komponen struktur di mana-mana kompleks kromatin dengan pelbagai fungsi pengawalseliaan, pendamping molekul HSP70, sitokin S100 A8/A9, dan lain-lain. 6 7 Pembebasan molekul-molekul ini daripadasel yang rosak ke dalam ruang ekstraselular/ peredaran mengaktifkan alat pertahananimuniti semula jadi dalam pelbagai tisu secara parakrin atau endokrin. Secara mekanikal, ia berlaku melalui interaksi DAMP dengan sekumpulan reseptor pengecaman corak (PRR), yang mana yang paling biasa ialah keluarga reseptor seperti tol (TLR) dengan TLR4 sebagai ahli utama, dan juga reseptor untuk lanjutan. produk akhir glikasi (RAGE).8 9Badan bukti yang semakin meningkat mencadangkan kepentingan fungsi molekul ini untuk perkembangan keradangan kronik dalam HF. Pengaktifan PRR oleh HMGB1 dan DAMP lain dalam fasa akut kecederaan tisu jantung didapati mempunyai kesan perlindungan sito yang paling bermanfaat (disemak dalam Mann10). Sebagai contoh, pentadbiran akut HMGB1 ke dalam zon peri-infarksi (model tikus) mengantara penjanaan semula tisu yang mendorong percambahan dan pembezaan kardiomiosit.11 Begitu juga, ekspresi berlebihan HMGB1 dalam tikus transgenik mengurangkan nekrosis dan saiz infark keseluruhan selepas infarksi miokardium. 12Pada masa yang sama, kesan DAMP yang berpanjangan adalah lebih negatif.13 Bukti tidak langsung mengenainya ialah tahap HMGB1 yang dikurangkan dengan ketara pada pemulihan bekalan darah ke kardiomiosit iskemia manakala perencatan pelepasan HMGB1 secara ketara melembapkan keamatan tindak balas imun.13 Pada pesakit dengan HF, peningkatan paras HMGB1 didapati dikaitkan dengan keterukan penyakit.14–18 Peningkatan paras serum HMGB1 dalam sepsis mengakibatkan kesan inotropik negatif.19Ini juga telah ditunjukkan dalam banyak model haiwan penyakit jantung. Oleh itu, perencatan HMGB1 mempercepatkan pemodelan semula kardiomiosit dalam model tikus kecederaan iskemia yang disebabkan.20 Pentadbiran nada heranilheranilace-, perencat HMGB1 tertentu, membawa kepada mengurangkan zon infarksi dan mengurangkan tahap dehidrogenase laktat dan creatine kinase dalam miokardium. 21 Rawatan tikus jenis liar dengan rekombinan HMGB1 meningkatkan model murine saiz infark bagi kecederaan I/R.22

KELEMBAPAN DAN PENGATURAN KALSIUM DALAM MIOKARDIUM

Mekanisme molekul kesan HMGB1 adalah sangat kompleks, bergantung pada keadaan redoks HMGB1, reseptor yang berinteraksi dengannya, dan, yang paling penting, tisu efektor. Walau bagaimanapun, diterima secara meluas bahawa dalam kebanyakan tisu termasuk miokardium, laluan transduksi isyarat yang dicetuskan HMGB1-dimulakan dengan interaksi dengan PRR dengan pengaktifan reseptor nuklear NF- berikut.23 Yang terakhir transaktivasi penganjur beberapa gen, khususnya sitokin dan kemokin pro-radang. Walau bagaimanapun, sebagai tambahan kepada kesan pro-radang HMGB1, nampaknya dalam otot jantung HMGB1 juga boleh mengganggu fungsi kontraktil penting kardiomiosit, yang bergantung terutamanya pada homeostasis kalsium yang dikawal ketat. Arus kalsium adalah amat penting untuk pembentukan potensi tindakan dalam miosit pembuat rentak jantung, untuk fasa dataran tinggi potensi tindakan, dan akhirnya untuk gandingan pengujaan-penguncupan jantung.24–26 Oleh itu, gangguan homeostasis kalsium boleh mendorong atau memburukkan lagi perkembanganpatologi jantung.27 Hipokalsemia, misalnya, mungkin mendasari etiologi kardiomiopati dan HF manakala hiperkalsemia mengakibatkan kalsifikasi injap jantung, dan saluran yang menyebabkan fibrosis miokardium.28–30Nampaknya DAMP mungkin mengganggu homeostasis kalsium dalam otot jantung. Oleh itu, pengaktifan pengantara ligan bagi sekumpulan reseptor seperti tol dalam seluruh jantung murine dan kardiomiosit selari dengan tindak balas keradangan (ungkapan IL6, pelbagai kemokin) juga dikaitkan dengan pengurangan penguncupan kardiomiosit.31 Rawatan in vitro kucing terpencil miosit jantung dengan HMGB1 mengakibatkan penurunan 70 peratus dalam pemendekan sarkomer dan penurunan 50 peratus dalam ketinggian puncak Ca2 ditambah sementara. Disimpulkan bahawa kesan inotropik negatif HMGB1 disebabkan oleh penurunan ketersediaan kalsium dalam miosit jantung melalui modulasi membran.kemasukan kalsium.32Ia juga menunjukkan bahawa HMGB1 meningkatkan kekerapan percikan Ca2 tambah, mengurangkan kandungan sarcoplasmic retikulum (SR) Ca2 tambah, dan mengurangkan amplitud Ca2 sistolik ditambah kontraktiliti sementara dan miosit (kesan inotropik negatif) dalam cara yang bergantung kepada dos pada orang dewasa. myocytes ventrikel tikus.33 Penulis mencadangkan bahawa kesan ini disambungkan dengan pengaktifan bergantung HMGB1/TLR4-yang ditunjukkan sebelum ini bagi NAD(P)H oksidase dan peningkatan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) dengan pengubahsuaian redoks jantung reseptor ryanodine (RyR2). Yang terakhir ini diketahui memainkan peranan penting dalam gandingan pengujaan-penguncupan jantung dengan mengawal pelepasan Ca2 ditambah daripada SR. Selain itu, tekanan oksidatif juga telah ditunjukkan untuk mengaktifkan kinase protein yang bergantung kepada Ca2 plus /calmodulin dengan mengoksidakan enzim dan seterusnya meningkatkan aktiviti RyR. Secara keseluruhannya, penulis menyimpulkan bahawa kesan HMGB1 yang bergantung kepada ROS pada kebocoran kalsium dan seterusnya pada kontraksi boleh menyumbang kepada pelbagai patologi yang membawa kepada HF.33HMGB1 juga boleh dikawal selia dalam myocytes jantung tikus pada pentadbiran LPS, dengan penurunan seterusnya dalam fungsi jantung. Kekhususan HMGB1 kesan ini disokong oleh perfusi dengan HMGB1 rekombinan dengan kesan inotropik negatif yang terhasil pada ventrikel kiri.34Menariknya, pengeraman satu lagi DAMP, HSP70, dengan kardiomiosit tetikus utama juga membawa kepada penurunan pengecutan; walau bagaimanapun, pengarang menghubungkan ini dengan pengawalan pengantaraan NF-k-pengantara mediator pro-radang dan oleh itu dengan keradangan kardiomiosit dan bukannya dengan homeostasis kalsium yang diubah.3

FAKTOR PENGAWAL KALSIUM DAN PENYAKIT KARDIOVASKULAR

Apakah faktor utama yang mengawal homeostasis kalsium dan adakah ia berpotensi terlibat dalam gangguan kalsium pengantara imuniti semula jadi? Tahap kalsium dalam darah dikawal terutamanya oleh sistem hormon yang mengawal kalsium yang merangkumi hormon paratiroid (PTH), protein berkaitan hormon paratiroid (PTHrP), vitamin D, dan kalsitonin. Organ sasaran utama untuk semua hormon/vitamin ini ialah buah pinggang, sumsum tulang, dan saluran gastrousus. PTH, PTHrP, dan vitamin D merangsang peningkatan paras kalsium darah, manakala kalsitonin mempunyai kesan sebaliknya.35Disebabkan peranan penting mereka dalam homeostasis kalsium, mekanisme tindakan hormon pengawalselia kalsium dikaji kebanyakannya dalam aplikasi untuk fisiologi tulang. Walau bagaimanapun, kesan PTH/PTHrP juga didokumenkan untuk beberapa organ dan tisu lain termasuk jantung.PTH, serta PTHrP, dianggap kebanyakannya pelindung kardio kerana ia memudahkan peningkatan kadar denyutan jantung, kesan inotropik dan kronotropik positif, dan vasodilatasi koronari.36–41 Menariknya, data kami yang tidak diterbitkan menunjukkan peningkatan tahap PTH yang beredar pada pesakit dengan kardio -myopathies, dan anjakan ini berkorelasi dengan tahap peningkatan HMGB1.Walaupun perubahan yang dimediasi PTH dalam tahap kalsium darah secara tidak langsung boleh menjejaskan pengaliran jantung, bukti yang semakin meningkat juga menunjukkan kesan PTH/PTHrP langsung pada kardiomiosit (Palmeri dan Walker42 dan rujukan di dalamnya). Ini disokong oleh penemuan reseptor PTH/PTHrP, PTH1R, ekspresi dalam kardiomiosit. Oleh itu, mRNA PTH1R telah dikesan dalam tisu jantung tetikus dan juga dalam miosit ventrikel manusia, yang nampaknya meningkat selepas kecederaan iskemia.43 44Kesan inotropik positif PTH dalam kardiomiosit dimediasi oleh PTH1R dan protein G yang berkaitan dengan pengaktifan seterusnya saluran kalsium jenis L yang meningkatkan kalsium intraselular.45–47 Kesan kronotropik ditunjukkan bergantung kepada pengaktifan adenilat siklase dan kem hiliran. isyarat yang meningkatkanArus perentak jantung, khususnya dalam nod sinoatrial jantung.48 49Merumuskan sifat-sifat pengawalseliaan kalsium sistem PTH/PTHrP dan disregulasi kalsium disertai dengan pengaktifan berlebihan unsur-unsur sistem imun semula jadi semasa banyak gangguan jantung, boleh dihipotesiskan bahawa ciri-ciri kardioprotektif yang dianggap sebagai hormon pengawalseliaan kalsium. mungkin memainkan peranan penting dalam pemulihan fungsi otot jantung.

HORMON PENGAWAL KALSIUM DAN TINDAK BALAS IMUN NASIONAL TERLALU AKTIF DALAM JANTUNG

Di antara pelbagai faktor pengatur kalsium, PTHrP nampaknya merupakan molekul calon yang paling menarik. Tidak seperti PTH, PTHrP tidak dirembeskan oleh kelenjar paratiroid; walau bagaimanapun, ia diekspresikan dan dirembeskan dalam/daripada banyak jenis sel yang berbeza di bawah keadaan fisiologi dan juga patologi dan dipercayai bertindak dalam kebanyakan cara paracrine atau autokrin.50 Walaupun fungsi fisiologi PTHrP tidak difahami sepenuhnya, mekanisme molekul utama tindakannya menyerupai, sekurang-kurangnya sebahagiannya, PTH, kerana kedua-dua hormon mengaktifkan ligan PTH1R,51 reseptor berganding protein G yang boleh mengaktifkan kedua-dua adenil siklase dan fosfolipase C dengan permulaan laluan transduksi isyarat yang memuncak dalam ungkapan daripada pelbagai gen sasaran.52 Pengaktifan fosfolipase C yang dimediasi PTHrP menghasilkan pembentukan inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) yang memulakan pembebasan kalsium daripada retikulum endoplasma. PTHrP adalah satu-satunya hormon pengatur kalsium yang dinyatakan dalam tisu jantung. Protein PTHrP dikesan dalam kedua-dua jantung manusia yang sedang berkembang dan dewasa.53 54 Lebih khusus lagi, ungkapan itu ditemui dalam sel endothelial danmiosit atrium.55 Walau bagaimanapun, ia juga dikesan dalam kardiomiosit ventrikel.56Secara fungsional, PTHrP dicadangkan untuk bertindak sebagai molekul pengawalseliaan yang peka mekanis yang mengambil bahagian dalam kawalan nada vaskular (dan dengan itu tekanan darah), kronotropik dan inotropi, yang membawa kepada konsep PTHrP sebagai "mimetik penyaman" kardioprotektif endokrin.{ {1}}Sememangnya, ekspresinya telah ditunjukkan untuk diinduksi di bawah kecederaan iskemia56 dan kegagalan jantung kongestif,54, dan fungsi kontraktil miokardium yang terkedu dalam tikus dan babi telah diperbaiki pada pentadbiran PTHrP rekombinan.58 Begitu juga, PTHrP meningkatkan tindak balas kontraktil orang dewasa. kardiomiosit tikus.59Seperti yang ditunjukkan sebelum ini, komponen keradangan banyak gangguan jantung, sekurang-kurangnya sebahagiannya, bertanggungjawab untuk disregulasi homeostasis kalsium, yang menjadikannya menggoda untuk membuat spekulasi bahawa tindak balas akut penyesuaian mungkin termasuk induksi PTHrP untuk memulihkan fungsi kontraktil. daripada kardiomiosit.

Apakah bukti yang menyokong hipotesis ini? Pengaktifan sistem imun seperti yang didorong oleh LPS ditunjukkan untuk mendorong mRNA PTHrP dalam organ yang berbeza, termasuk jantung, selepas peningkatan ekspresi tempatan sitokin pro-radang, TNF-, dan IL-1. Adalah dicadangkan bahawa tindakan parakrin atau autokrin tempatan sitokin ini mungkin bertanggungjawab terhadap ekspresi PTHrP yang boleh diinduksi semasa tindak balas perumah.60 Satu lagi contoh ekspresi berlebihan PTHrP yang disebabkan oleh sitokin telah ditunjukkan dalam sel mesangial tetikus. Adalah dicadangkan bahawa PTHrP boleh bertindak sebagai faktor kelangsungan hidup melalui mekanisme gelung maklum balas negatif yang merangkumi pengawalseliaan siklooksigenase-2.61 Selain itu, ekspresi gen PTHrP boleh diaktifkan oleh NF-, yang merupakan reseptor nuklear utama mengatur pelbagai kesan hiliran DAMP. Oleh itu, telah ditunjukkan bahawa salah satu daripada dua penganjur gen PTHrP yang berbeza, P2, mengandungi tapak pengikat NF-. Ujian imunopresipitasi kromatin mengesahkan pengikatan in vivo subunit p50 dan c-Rel NF- kepada promoter P2 manakala pendekatan wartawan gen menunjukkan regulasi yang didorong oleh NF- dari promoter P2 PTHrP.62A motif biasa dalam itu. laluan transduksi isyarat yang memuncak dalam pengaktifan/penindasan gen transkrip ialah tetingkap temporal yang terhad, yang biasanya dikawal oleh gelung maklum balas negatif.63 Ini adalah mekanisme yang dipelihara secara evolusi yang menghalang pengumpulan berlebihan produk gen sasaran yang selalunya boleh mempunyai kesan buruk terhadap fisiologi sel normal. Regulasi imunisasi ekspresi PTHrP di dalam jantung nampaknya mengikuti corak temporal seperti itu, contohnya, tahap mRNA PTHrP memuncak 1-2 jam selepas suntikan endotoksin dengan kembalian seterusnya ke tahap asas.60 Selain itu, kesan hiliran intraselular PTHrP juga berumur pendek. 50 Kesemua data ini menyokong hipotesis bahawa salah satu akibat imuniti semula jadi yang terlalu aktif- pada patologi jantung boleh menjadi induksi ekspresi PTHrP yang mencetuskan spektrum kesan intrasel yang akan mengehadkan kesan buruk pelbagai modulator imun seperti sebagai PAMP dan DAMP pada homeostasis kalsium dan oleh itu memulihkan sifat kontraktil kardiomiosit. Ia juga boleh dicadangkan bahawa disebabkankepada corak temporal tertentu dari lata isyarat yang dimulakan oleh PTHrP, kesan kardioprotektif tersebut mungkin memainkan peranan penting dalam peringkat awal (akut) patologi jantung yang didorong oleh imun. Memandangkan banyaknya data yang menyokong hipotesis ini, ia pastinya memerlukan kajian yang lebih teliti yang boleh membantu dalam pembangunan pendekatan terapeutik baru menggunakan faktor pengatur kalsium untuk profilaksis dan/atau terapi komplikasi kegagalan jantung yang didorong oleh imun.