Sistem Renin–Angiotensin Otak Sebagai Novel Dan Sasaran Terapeutik Berpotensi Untuk Penyakit Alzheimer
Mar 22, 2022
Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com
Raúl Loera-Valencia 1,*, Francesca Eroli 1, Sara Garcia-Ptacek 2,3 dan Silvia Maioli 1,*
1 Pusat Penyelidikan Alzheimer, Jabatan Sains dan Masyarakat Penjagaan Neurobiologi, Bahagian Neurogeriatrik, Institut Karolinska, 171 64 Stockholm, Sweden;
2 Pusat Penyelidikan Alzheimer, Jabatan Sains dan Masyarakat Penjagaan Neurobiologi, Bahagian Geriatrik Klinikal, Institut Karolinska, 171 64 Stockholm, Sweden;
3 Tema Penuaan dan Radang, Tema Otak Penuaan, Hospital Universiti Karolinska, 141 57 Stockholm, Sweden
Abstrak
Pengaktifan sistem renin-angiotensin otak (RAS) memainkan peranan penting dalam patofisiologi kognisi. Walaupun RAS otak telah dikaji sebelum ini dalam konteks hipertensi, sedikit yang diketahui tentang peranan dan peraturannya berhubung dengan fungsi neuron dan modulasinya. Aliran darah yang mencukupi ke otak serta pembersihan produk sampingan metabolik yang betul menjadi penting dalam kehadiran gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer (AD). Ubat perencatan RAS (RASi) yang boleh masuk ke dalam sistem saraf pusat telah menghasilkan keputusan yang tidak jelas dalam meningkatkan kognisi pada pesakit AD. Akibatnya, hanya satu terapi Rasi sedang dipertimbangkan dalam ujian klinikal untuk mengubah suai AD. Selain itu, peranan faktor bukan genetik seperti hiperkolesterolemia dalam patofisiologi AD kekal sebahagian besarnya tidak dicirikan, walaupun bukti wujud bahawa ia boleh membawa kepada perubahan RAS dan kognisi dalam model haiwan. Di sini kami menyemak semula bukti untuk fungsi RAS otak dalam kognisi dan patogenesis AD dan meringkaskan bukti yang menghubungkannya dengan hiperkolesterolemia dan faktor risiko lain. Kami menyemak ubat sedia ada untuk terapi Rasi dan menunjukkan penyelidikan tentang ubat baru, termasuk molekul kecil dan strategi penghantaran nano yang boleh menyasarkan RAS otak dengan potensi kekhususan tinggi. Kami berharap penyelidikan lanjut ke dalam fungsi dan modulasi RAS otak akan membawa kepada terapi inovatif yang akhirnya boleh meningkatkan neurodegenerasi AD.
Kata kunci: Penyakit Alzheimer; sistem renin-angiotensin; model tetikus; kognisi; hipertensi
kesan ekstrak cistanche deserticola
1 Sistem Renin-Angiotensin (RAS) dalam Otak
Sejak pertama kali diterangkan 120 tahun yang lalu, komponen baru sistem renin-angiotensin (RAS) dalam pelbagai tisu dan keadaan fisiologi terus ditemui, mengajar kita tentang kerumitan yang wujud [1], yang menjadi meningkat di dalam otak, di mana keadaan rumit pengedaran antara rangkaian neuroglial dan vasculature, homeostasis cecair dan kawalan sirkadian metabolik telah menyukarkan untuk mengasingkan dan mengkaji. Walaupun terdapat perdebatan hangat tentang kaitan RAS di otak mengenai kawalan fungsi kardiovaskular dan peraturan tekanan darah (BP) [2,3], ciri terpenting sistem RAS otak diabaikan, dan itulah peranannya. dalam kognisi dan neurodegenerasi. Untuk membangunkan peranan penting ini untuk sistem RAS otak, kami akan mengkaji beberapa bukti yang menyokong kewujudan sistem RAS otak dan kemudian membincangkan kaitannya dalam kognisi dan mengenai penyakit neurodegeneratif seperti Penyakit Alzheimer (AD). Selain itu, pada tahun lalu, RAS persisian didapati terlibat dalam patogenesis COVID-19, kerana SARS-CoV2 menggunakan dan memodulasi ekspresi enzim angiotensin 2 (ACE2) untuk mengantara kemasukannya ke mukosa [4]. Terdapat laporan simptom neurologi dan kajian pengimejan baru-baru ini dari UK Biobank (semakan pra-peer) menunjukkan kehilangan volum di kawasan parahippocampal kiri, orbitofrontal dan insular, walaupun selepas jangkitan COVID{12}} ringan, menunjukkan bahawa pusat sistem saraf turut terjejas oleh COVID-19. Kesan neurologi ini mungkin melibatkan RAS [5], terutamanya kerana ACE2 dinyatakan dalam neuron dan mikroglia (Rajah 1 dan 2).
Rajah 1. Gen sistem RAS dalam sel otak tikus. Angka tersebut menunjukkan gen yang dinyatakan dalam jenis sel utama otak tetikus, yang diperoleh dengan penjujukan sel tunggal. Gen dalam warna hitam menunjukkan peningkatan ekspresi (kedua-dua nombor salinan dan bilangan sel tunggal yang menyatakan) dalam jenis sel tersebut. Agt-Angiotensinogen. Enzim penukar Ace-Angiotensin. Ace2 Enzim penukar angiotensin 2. Agtr2-Jenis-2 reseptor angiotensin II. Agtr1a-Type-1Reseptor angiotensin II. Reseptor angiotensin II Jenis Agtr1b-1B. Protein berkaitan reseptor angiotensin II Jenis Agtrap{17}}. Atp6ap2-Renin reseptor. Ren1-Renin-1. Reseptor berganding G-protein berkaitan MasR-Mas. AP-A-Aminopeptidase A (juga dikenali sebagai Enpep). AP-N-Aminopeptidase N (juga dikenali sebagai Anpep). Rnpep ialah gen untuk aminopeptidase B (Juga dikenali sebagai AP-B). Lnpep ialah pengekodan gen untuk reseptor angiotensin IV. Ambil perhatian bahawa data ekspresi diperoleh daripada haiwan WT dan kekurangan ekspresi gen dalam jenis sel tertentu boleh bermakna bahawa gen tersebut dinyatakan dalam keadaan tertentu, seperti keradangan atau AD.
Rajah 2. Komponen RAS otak. Daripada jenis sel dalam otak, neuron adalah yang menyatakan gen yang terdiri daripada laluan angiotensin klasik, daripada penjanaan angiotensinogen (AGT), yang ditukar oleh renin kepada Angiotensin I (AngI), yang kemudiannya ditukar kepada Angiotensin. II (AngII) oleh enzim penukar angiotensin (ACE). Renin boleh memberi isyarat kepada reseptor renin (RENR), yang mana neuron mempunyai tahap ekspresi yang tinggi (ditandakan dalam warna hitam). AngII boleh memberi isyarat kepada reseptor AT1R dan AT2R, yang terdapat dalam neuron. Pengikatan AngII kepada AT1Rs biasanya dianggap memudaratkan (anak panah merah), manakala pengikatan kepada AT2R mempunyai kesan neuroprotektif (anak panah biru). AngII boleh ditukar kepada Ang1-7 oleh enzim penukar angiotensin 2 (ACE2), dan pengikatannya pada reseptor Mas (MASR) selalunya berkaitan dengan vasodilatasi, kesan anti-radang dan pengurangan pengoksidaan (juga biru. anak panah). Untuk novel, laluan RAS, aminopeptidases A dan B (AP-A/AP-B) boleh menukar AngII kepada angiotensin III (AngIII), yang kemudiannya ditukar kepada angiotensin IV (AngIV) oleh aminopeptidase B. Perlu diperhatikan bahawa seterusnya aminopeptidase dalam laluan, aminopeptidase-N (AP-N) hanya dinyatakan dalam subset kecil oligodendrocytes, yang menimbulkan persoalan sama ada AngIII boleh mencapai oligodendrocytes untuk ditukar kepada AngIV, yang kemudiannya akan mengikat AT4R yang terletak dalam semua jenis sel. Dengan cara yang sama, oligodendrocytes dan microglia hanya mengekspresikan ACE dan ACE2, dengan itu menimbulkan persoalan tentang asal usul substrat kanoniknya. Di samping itu, astrosit mempunyai tahap ekspresi AGT yang tinggi, yang menunjukkan mereka boleh mengangkutnya ke neuron untuk metabolisme. Akhirnya, AngII boleh datang juga dari pinggir kerana sel endothelial mengekspresikan ACE. Berkemungkinan, gangguan BBB dalam AD (bentuk bintang) memudahkan penyusupan AngII ke dalam otak dan pengikatannya kepada astrocytes dan mikroglia, yang hanya mempunyai AT1R dan boleh mengaktifkan lata keradangan sementara pada masa yang sama menghasilkan vasokonstriksi. AD boleh meningkatkan anak panah merah sambil mengurangkan anak panah biru. Angka ini berdasarkan data ekspresi sel tunggal yang ditunjukkan dalam Rajah 1. Jenis sel tidak mengikut skala dan tiada penyetempatan organel dimaksudkan dalam rajah ini.
2. Semua Pemain Utama RAS Hadir dalam Otak
Terdapat bukti selama beberapa dekad tentang kehadiran renin dan aktiviti seperti renin dalam sel neuron dan otak secara amnya. Renin dikenal pasti dalam sel neuron dan glial primer daripada tikus [7] dan kaedah imunohistokimia menunjukkan aktiviti seperti renin dalam otak tikus dan tikus [8]. Peningkatan kaedah molekul menunjukkan bahawa kawasan promoter beberapa gen RAS aktif di otak [9], tetapi pada masa kini, ekspresi gen RAS boleh dirujuk dalam perpustakaan penjujukan sel tunggal dari tikus dan otak manusia, di mana ia terbukti. bahawa banyak komponen sistem RAS seperti renin, angiotensinogen, aminopeptidases, dan utusan kedua khusus RAS dinyatakan dalam satu atau beberapa jenis sel otak, seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1 dan 2 [6,10-12]. Ini mengesahkan penemuan mani di mana ekspresi mRNA angiotensinogen pertama kali diterangkan dalam astrocytes [13] dan kemudian diterangkan dalam neuron juga [14]. Akhir sekali, terdapat bukti fisiologi yang meluas untuk fungsi sistem RAS otak dan kesannya, contohnya, apabila renin atau angiotensin II (Ang II) ditadbir secara berpusat di dalam otak tikus, menghasilkan peningkatan tekanan darah sistemik (BP) [15], atau dengan penggunaan tikus transgenik yang kekurangan angiotensinogen otak, yang membangunkan diabetes insipidus dengan pengurangan BP sistemik [16].
3. Gambaran Keseluruhan Isyarat RAS
Laluan klasik untuk modulasi RAS tekanan darah di pinggir bermula dengan pembebasan renin oleh arteriol buah pinggang ke dalam aliran darah. Renin kemudian menukar angiotensinogen (Agt) kepada angiotensin I (Ang I), yang kemudiannya ditukar kepada angiotensin II (Ang II) oleh enzim penukar angiotensin (ACE). Pengikatan Ang II kepada reseptor angiotensin 1 (AT1Rs) mengakibatkan vasokonstriksi, manakala pengikatan kepada reseptor angiotensin 2 (AT2Rs) mendorong vasodilatasi [17]. Dalam konteks otak, kedua-dua renin dan angiotensinogen akan dihasilkan oleh astrocytes dan sel lain di kawasan seperti amygdala, pembentukan retikular, kawasan CA1 dan CA3 hippocampus [9]. Kemudian, aktiviti modulasi BP bergantung kepada sel endothelial dan sel otot licin yang mengekspresikan ATR dan reseptor MAS (MasR) yang digabungkan dengan protein G, yang boleh menyebabkan vasoconstriction atau vasodilation. Kami membina gambaran keseluruhan isyarat RAS otak dalam jenis sel yang berbeza berdasarkan data ekspresi sel tunggal, ditunjukkan dalam Rajah 2. Dalam rangka kerja ini, penjanaan Ang II dan AngIII secara amnya dianggap memudaratkan fungsi neuron, memandangkan pengikatan kepada AT1Rs membawa. kepada vasokonstriksi, yang boleh meningkatkan pengagregatan protein dan mengurangkan ketersediaan glukosa untuk neuron, seperti yang akan dibincangkan kemudian dalam kerja ini. Dalam rangka kerja yang sama, pengikatan Ang 1-7 kepada MasRs dalam sel glial sering membawa kepada kesan vasodilatasi dan anti-radang [18]. Dalam Rajah 2, kami menganggap laluan yang memudaratkan fungsi neuron (ditandakan dengan warna merah) akan dipertingkatkan dalam AD, manakala laluan neuroprotektif (anak panah berwarna biru) akan berkurangan. Kami ingin menekankan bahawa rangka kerja kami yang dicadangkan adalah berdasarkan profil ekspresi sel tunggal dalam otak. Oleh itu, interaksi neuron-glia, modulasi, dan aktiviti gen RAS otak masih belum dijelaskan sepenuhnya. Dengan cara yang sama, ketiadaan gen tertentu boleh mencadangkan ini akan dinyatakan dalam keadaan fisiologi atau patologi yang berbeza, seperti keradangan atau neurodegenerasi.
4. Perkaitan RAS Otak dalam Kognisi dan Penyakit Alzheimer
BP tinggi adalah faktor risiko yang diketahui untuk AD [19,20]. BP yang tinggi boleh menyumbang kepada perkembangan AD dan jenis demensia lain dengan menjejaskan perfusi otak secara negatif, kebolehtelapan penghalang darah-otak, dan pembersihan vaskular amyloid-beta. Kesan RAS dalam dinamik aliran darah otak tidak boleh diabaikan. Teori metabolik untuk sokongan neurodegenerasi yang mengurangkan aliran darah ke otak dengan penurunan penghantaran glukosa ke neuron adalah punca kematian sel dan boleh memburukkan lagi neuroinflammation [21-23]. Selain itu, faktor risiko kardiovaskular (CVD) sebagai hiperkolesterolemia boleh menyumbang kepada kesan ini melalui pengubahan aminopeptidases A dan N (AP-A dan AP-N), seperti yang dilaporkan sebelum ini pada model tetikus transgenik (CYP27Tg), menghasilkan berlebihan {{9 }}hydroxycholesterol (27-}OH), metabolit kolesterol yang boleh melintasi penghalang darah-otak (BBB). Dalam model ini, pengambilan glukosa dikurangkan di semua kawasan otak utama kerana peningkatan tahap 27-OH. Bersama-sama dengan perubahan dalam AP-A dan AP-N, haiwan ini menunjukkan pengurangan memori spatial dalam maze air Morris pada usia 9 bulan [24]. Yang penting, kajian persatuan seluruh genom baru-baru ini telah mengenal pasti ACE sebagai gen yang dikaitkan dengan kerentanan untuk AD [25]. Salah satu daripada varian pengekodan ACE ini (ACE1 R1279Q) baru-baru ini disiasat dalam model tetikus novel dan didapati membawa kepada neurodegenerasi dan keradangan hippocampal. Neurodegeneration ini lebih ketara pada tikus betina, mencadangkan mekanisme yang mungkin untuk kerentanan yang lebih tinggi untuk AD pada wanita [26].
Ekspresi ACE dalam tisu otak AD dikaitkan dengan beban amiloid-beta (A) dan keterukan AD. Tahap cecair serebrospinal (CSF) ACE dikaitkan dengan tahap A [27] dan risiko untuk AD lewat lewat [28]. Tahap ACE CSF telah meningkat dalam kemerosotan kognitif ringan (MCI) dan kes AD [29] dan korelasi positif kolesterol dan 27-OH didapati dengan aktor sistem RAS dalam pesakit AD, menghubungkan metabolisme kolesterol dengan peraturan RAS otak. Dalam kajian lain, aktiviti ACE dinaikkan dalam otak AD dan dikaitkan dengan peringkat Braak, manakala tahap ACE didapati menurun dalam CSF daripada pesakit AD [30]. Tambahan pula, analisis daripada autopsi otak mendedahkan peningkatan tahap Agt dan Angi/II dalam pesakit AD. Peningkatan Agt didapati terutamanya dalam sel glial [29], mencadangkan kemungkinan gangguan sintesis atau belahan Agt pada peringkat akhir AD. Ang II mengantara beberapa proses neuropatologi dalam AD [31] dan ia baru-baru ini disasarkan untuk campur tangan dalam ujian klinikal fasa II AD [32]. Bukti terkini telah mencadangkan bahawa angiotensin IV (AngIV) dan reseptornya (AT4R) boleh menjadi sasaran terapeutik yang berpotensi [33,34] sejak campur tangan pada isyaratnya meningkatkan kognisi dan aliran vaskular dalam otak model tikus penyakit Alzheimer [35,36]. Oleh itu, kami telah menyerlahkan penjanaan AngIV dan pengikatannya kepada AT4R sebagai laluan yang bermanfaat (Rajah 2). Walau bagaimanapun, keputusan ini masih perlu diterjemahkan kepada manusia dan aktiviti luas dan penyetempatan AT4R menjadikannya sasaran farmakologi yang sukar. Modulasi BP di otak juga disambungkan terus ke sistem glymphatic yang diterangkan baru-baru ini. Sistem limfa adalah rangkaian kompleks yang dibentuk oleh ruang antara vasculature di otak dan proses akhir astroglia [37]. Sistem ini menyelia pembersihan metabolit toksik yang dihasilkan oleh aktiviti neuron dan ia dikawal oleh irama sirkadian.
Semasa tidur, aliran CSF meningkat dalam ruang perivaskular dan protein toksik seperti amyloid-beta dibersihkan pada kadar yang meningkat berbanding keadaan terjaga [38]. Menariknya, hipertensi mengurangkan aliran CSF melalui sistem limfa kerana hubungannya dengan kemasukan arteri darah ke otak [39]. Telah dicadangkan bahawa perubahan dalam fungsi sistem glymphatic boleh meningkatkan pengagregatan protein dan menyumbang kepada neurodegeneration dalam proteinopathies yang berbeza, termasuk AD [39]. Oleh kerana sistem glymphatic sukar untuk dikaji, tindak balasnya terhadap terapi perencatan RAS (RASi), secara sistemik atau berpusat, belum dilaporkan kepada pengetahuan kami, namun, perubahan dalam sistem limfa adalah jelas pada tikus hipertensi secara spontan [39], dengan implikasi. untuk pelepasan terjejas A dari otak. Oleh itu, modulasi RAS dalam hubungan dengan pembersihan CSF melalui sistem limfa otak adalah penyelidikan yang sangat baru dan berpotensi menjanjikan.
ekstrak cistanche deserticola anti-radang
5. Ubat RAS dalam AD
Oleh kerana hubungan antara risiko CVD dan AD, peraturan farmakologi RAS sistemik telah dikaji berhubung dengan kognisi dan AD. Pada tahun-tahun kebelakangan ini, penggunaan semula ubat antihipertensi untuk terapi AD telah diambil kira lebih dan lebih [40]. Terapi RASi dikaitkan dalam beberapa kajian epidemiologi dengan perkembangan penurunan kognitif yang tertunda [20] dan dengan pengurangan risiko kejadian demensia [41,42]. Bukti tambahan menunjukkan korelasi antara penurunan kognitif dalam penuaan dan hipertensi yang dikesan semasa pertengahan umur, di kalangan peserta hipertensi yang tidak dirawat [43].
Walau bagaimanapun, kajian lain tidak menemui perkaitan yang jelas antara terapi RASi dan penurunan kognitif [44-47]. Meta-analisis mendapati bahawa terapi RASi tidak meningkatkan kognisi dengan ketara [48]. Walau bagaimanapun, dua kajian pemerhatian melaporkan peningkatan kognitif dan parameter aliran darah yang lebih baik dengan penyekat reseptor angiotensin (ARB) sebagai terapi RASi [49,50]. Penyekat reseptor angiotensin (ARBs) telah dikaitkan dengan pengurangan pengekalan amiloid pada pesakit dalam kajian neuroimaging [51] dan dengan kurang patologi AD dalam kajian post-mortem [52]. Ramipril tidak mengubah tahap A dalam CSF [53], manakala ARB menunjukkan pengurangan ketara tau dan p-tau di kalangan pesakit yang mengalami gangguan kognitif ringan (MCI) [54] dan mengurangkan penurunan CSF A yang berkaitan dengan usia -42 pada pesakit yang sihat selepas 24 bulan rawatan berbanding ubat antihipertensi yang lain [51]. Beberapa kajian mengenai ubat RAS dalam model tetikus membantu menjelaskan mekanisme dan peranan RAS dalam otak dan AD, yang kami terangkan dalam bahagian di bawah dan ringkaskan dalam Jadual 1.
6. Ubat RAS dalam Model Tetikus AD
6.1. Perencat ACE
Dalam dekad yang lalu, beberapa kajian telah dilakukan dalam model tetikus demensia untuk menyiasat sama ada ubat antihipertensi yang menyasarkan sistem RAS boleh memberi kesan yang baik terhadap kognisi dan mekanisme di sebalik itu (Lihat Jadual 1). Pentadbiran lisan perindopril perencat ACE aktif berpusat menghalang dan meningkatkan kerosakan kognitif dalam model tetikus AD melalui perencatan aktiviti ACE otak [55,56]. Captopril, satu lagi perencat ACE kekal BBB, juga dilaporkan melambatkan perkembangan gejala neurodegeneration pada tikus Tg2576 berumur dengan mengurangkan aktiviti ACE hippocampal dan pengeluaran ROS yang berkaitan [57]. Sebaliknya, kajian yang sama yang disebut di atas [55,56] melaporkan bahawa perencat ACE yang tidak menembusi otak enalapril dan imidapril tidak memberi kesan ketara kepada defisit kognitif yang disebabkan oleh A. Kajian in vitro mendapati bahawa ekspresi ACE menggalakkan pelepasan A 40 dan A 42 dan perencatan ACE oleh ubat anti-hipertensi boleh meningkatkan pemendapan A (Jadual 1) [65-67]. Berbeza dengan pemerhatian in vitro ini, kebanyakan penemuan in vivo tidak menyokong peranan fisiologi ACE dalam pengawalan tahap protein otak A. Malah, tikus kekurangan ACE tidak menunjukkan perubahan dalam kepekatan A [68] dan perencatan ACE oleh perindopril dan captopril tidak kelihatan menjejaskan pengumpulan A serebrum dan pengedaran plak dalam model tikus AD [55,56,69]. Kesan neuroprotective potensi perencat ACE yang melintasi BBB yang diperhatikan pada tikus mungkin, oleh itu, dikaitkan dengan pengurangan keradangan dan tekanan oksidatif [56] yang disebabkan oleh A dan bukannya perubahan dalam tahap atau pembentukan plaknya. Sebaliknya, kajian yang lebih baru mengenai tikus transgenik APP mendapati sebaliknya perencatan ACE oleh captopril meningkatkan pemendapan A dengan ketara dan tikus kekurangan ACE telah meningkatkan nisbah A 42/A 40 [70]. Pengaktifan farmakologi ACE2 dalam tikus Tg2576 yang bergejala didapati mengurangkan tahap A 42 dan IL1- dalam hippocampus dan melindungi daripada penurunan kognitif, menunjukkan bahawa ekspresi ACE2 mungkin mempunyai fungsi positif dalam gangguan kognitif berkaitan A [71]. Selain itu, Kehoe et al. sebelum ini mendapati aktiviti ACE2 dikurangkan dalam otak AD manusia [72]. Berbeza dengan ini, kajian yang lebih baru melaporkan bahawa ACE2 dikawal selia dalam otak pesakit AD [73]. Pemerhatian kontroversial ini menunjukkan bahawa penyelidikan lanjut diperlukan untuk menjelaskan korelasi antara ekspresi gen ACE2 dan aktiviti enzimatiknya dalam paksi RAS. Oleh itu, terdapat keputusan kontroversi mengenai peranan ACE dalam pemendapan A di otak, dan siasatan lanjut nampaknya perlu untuk mengenal pasti sasaran yang mengantara kesan berfaedah yang berkaitan dengan modulasi ACE.
6.2. Perencat ACE dalam Tikus Tua
Kesan berfaedah perencat ACE juga dikaitkan dengan kelemahan dan fungsi fizikal semasa penuaan, melangkaui kognisi. Satu kajian baru-baru ini ke atas tikus jenis liar jantan dan betina telah dilakukan secara longitudinal untuk menilai kesan enalapril terhadap kelemahan [74]. Rawatan kronik dengan enalapril melemahkan kelemahan pada tikus betina berbanding tikus jantan yang lebih tua, tanpa kesan pada tekanan darah. Selain itu, rawatan enalapril mengakibatkan pengurangan paras sitokin pro-radang serum dengan kesan berfaedah yang lebih tinggi pada wanita berbanding lelaki, berbanding dengan haiwan kawalan [74]. Kesan anti-radang khusus seks dan sistemik yang diberikan oleh ACEi telap bukan BBB ini mungkin memainkan peranan dalam hasil positif ACEi dalam fungsi otak yang lebih tinggi. Untuk merumitkan lagi perkara, kebolehtelapan otak bagi banyak ubat RAS tidak ditubuhkan, terutamanya berkaitan dengan penggunaan kronik atau pada pesakit yang lebih tua dengan kebolehtelapan BBB yang lebih tinggi [40].
6.3. Penyekat Reseptor Angiotensin
Penyekat reseptor angiotensin (ARB), dan terutamanya antagonis reseptor jenis 1 angiotensin II (AT1R), juga telah ditunjukkan untuk menengahi kesan positif pada kognisi dalam model haiwan AD. Terdapat kajian meluas yang melaporkan bukti bahawa penyekat AT1R, seperti losartan, valsartan, telmisartan, dan olmesartan boleh menyelamatkan atau memperbaiki gangguan kognitif pada tikus AD [59-62,75]. Namun, mekanisme yang berkaitan dengan kesan neuroprotektif ARB masih tidak jelas. Seperti ubat perencat ACE, terdapat data yang bercanggah sama ada kesan positif ARB pada fungsi kognitif dimediasi oleh pengubahan patologi amiloid atau tidak. Valsartan menunjukkan keupayaan untuk mengurangkan tahap otak A dalam budaya utama neuron cortico-hippocampal [61]. Sebaliknya, losartan tidak mengubah sama ada jumlah spesies A yang berbeza atau beban plak dalam tikus transgenik APP [59,60]. Sebaliknya, losartan dilaporkan secara signifikan mengurangkan penanda tekanan oksidatif dalam korteks dan hippocampus tikus AD ke tahap jenis liar [75]. Subjenis reseptor angiotensin lain telah dikaji untuk menjelaskan mekanisme yang mendasari faedah antagonis AT1R. Sekatan reseptor jenis 2 angiotensin II (AT2Rs) mengakibatkan pemansuhan kejadian neuroprotektif yang dihasilkan oleh penyekat AT1R, menunjukkan AT2R sebagai penyumbang berpotensi kepada beberapa faedah yang disebabkan oleh ARB. Walaupun begitu, pengaktifan langsung AT2R gagal menyelamatkan gejala berkaitan AD dan neuropatologi pada tikus [75]. Ini menunjukkan bahawa AT2R memainkan peranan dalam kesan yang disebabkan oleh ARB, walaupun agonisme AT2R sahaja mungkin tidak mencukupi sebagai rawatan calon untuk memulihkan gangguan kognitif AD. Fungsi reseptor Angiotensin IV (AT4R) menunjukkan perlu untuk mengekalkan kapasiti losartan untuk menyelamatkan pembelajaran dan ingatan spatial dalam haiwan APP muda [35], seterusnya mencadangkan implikasi lata reseptor angiotensin/angiotensin yang berbeza. Kajian baru-baru ini dalam model tetikus APP yang sama mendapati bahawa pentadbiran angiotensin IV mampu memulihkan gangguan kognitif yang berkaitan dengan A, bersama-sama dengan pengurangan tekanan oksidatif, secara bebas daripada patologi A [36]. Pemerhatian ini disokong oleh peningkatan dalam percambahan selular, bilangan sel baru lahir, dan arborisasi dendritik neuron hippocampal dalam tikus AD yang dirawat dengan angiotensin IV. Peningkatan kognitif juga disertai dengan pemulihan fungsi serebrovaskular. Penemuan ini mencadangkan ARB, dan, khususnya, komponen lata angiotensin IV / AT4R, sebagai sasaran terapeutik yang menjanjikan untuk pencegahan dan rawatan defisit neuron dan vaskular yang berkaitan dengan AD [33,34].
6.4. Modulasi Neuroinflammation oleh Ubat RAS
Peningkatan bukti dari tahun-tahun kebelakangan ini mencadangkan peranan RAS dalam neuroinflammation yang dikaitkan dengan AD [76,77], mencadangkan ubat RASi sebagai neuroprotektif dan, oleh itu, agen terapeutik yang berpotensi dalam gangguan otak. Dalam dekad yang lalu, beberapa kajian dalam model tetikus demensia dan AD menunjukkan modulasi pengaktifan glial sebagai salah satu mekanisme yang mungkin mengantara kesan positif perencat RAS pada kognisi.
Inhibitor ACE perindopril dan captopril boleh menghalang pengaktifan mikroglia dan astrosit dalam hippocampus dan korteks model tetikus AD [56,58]. Pengurangan pengaktifan mikroglia yang sama juga diperhatikan dalam model tetikus penyakit Parkinson selepas rawatan captopril kronik [78]. Penglibatan RAS pada aktiviti fungsi glial dalam AD telah disiasat selanjutnya semasa pentadbiran ARB. Telmisartan ditunjukkan dengan ketara mengurangkan pengeluaran mediator pro-radang dan ROS oleh sel mikroglial murine secara in vitro [63]. Selain itu, kajian yang sama memerhatikan pengurangan mikroglia hippocampal/kortikal dan pengaktifan makrofaj dalam vivo dalam tikus 5XFAD. Penemuan ini mencadangkan peranan utama mikroglia di sebalik kesan berfaedah yang disebabkan oleh RASi dalam otak. Oleh itu, penyekat/perencat aktif berpusat RAS mungkin mewakili rawatan yang menjanjikan sebagai tambahan kepada terapi AD standard seperti perencat kolinesterase. Untuk menyokong pandangan ini, perencatan RAS didapati dapat memperbaiki gangguan kognitif dengan mengurangkan neuroinflammation berkaitan mikroglia juga dalam model haiwan lain gangguan otak, seperti lupus neuropsychiatric dan kemurungan [79-81].
faedah cistanche deserticola: anti-keradangan
7. Novel RAS Dadah
Modulasi aminopeptidase-A (AP-A) dan aminopeptidase-N (AP-N) di dalam otak telah menunjukkan perubahan berkesan dalam BP sistemik melalui suntikan intracerebroventricular pada tikus [82,83]. Mekanisme peraturan BP yang dicadangkan dalam kerja-kerja ini adalah sama ada pengeluaran AngIII [82] atau peningkatan metabolismenya [83]. Satu lagi kajian mendapati bahawa aktiviti aminopeptidase dalam hippocampus boleh menghidrolisis peptida neuroprotektif seperti enkephalin, menunjukkan bahawa rawatan bestatin adalah neuroprotektif terhadap kematian neuron CA1 yang disebabkan oleh kekurangan oksigen-glukosa [84]. Sebagai tambahan kepada aktivitinya dalam RAS otak, AP-A baru-baru ini terlibat dalam pengagregatan amiloid melalui pemotongan N-terminal A . Dalam kajian ini, perencatan AP-A dengan RB150 (diterangkan di bawah) memulihkan ketumpatan duri dendritik cendawan dan mengurangkan duri tidak matang seperti filopodia dalam kepingan organotip hippocampal. Selain itu, kerja menunjukkan peningkatan aktiviti AP-A dalam kes awal AD [85]. Seperti yang dibincangkan sebelum ini dalam kajian ini, faktor risiko persekitaran untuk AD, seperti metabolit kolesterol telah ditunjukkan untuk mengubah ekspresi AP-A dan AP-N dan dikaitkan dengan penurunan memori spatial pada tikus [24]. Oleh itu, AP-A dan AP-N mewakili sasaran farmakologi dengan keberkesanan yang terbukti dalam mengawal tekanan darah. Walau bagaimanapun, kesan modulasi mereka dalam kognisi dan sebagai strategi pencegahan untuk AD baru mula dicirikan. Untuk menukar ekspresi AP-A dan AP-N dalam otak, pelbagai ubat sedang dibangunkan, dan kami akan menghuraikan kelas baru molekul kecil yang mampu melepasi BBB, dan vektor nanopartikel yang juga boleh mengatasi masalah halangan penyampaian otak.
7.1. Molekul Kecil untuk Modulasi APA dan APN.
EC33 dan Prodrug RB150/Firibastat EC33 ((S)-3-amino-4-mercapto-butyl sulfonic acid) ialah perencat AP-A yang ditadbir secara lisan yang tidak boleh melepasi BBB [86]. Namun begitu, apabila disuntik secara intracerebral dalam ventrikel (sehingga 100 mikrogram), EC33 menghalang aktiviti AP-A otak dalam julat 12 hingga 50 mikrogram dalam tikus sedar [87] dan, dalam kajian berbeza, ia menghalang pengeluaran AngIII seperti yang diperhatikan. dengan pelabelan radio [3H]Ang III [88]. Oleh kerana EC33 tidak boleh memasuki otak, prodrug RB150, juga dikenali sebagai firibastat, telah dibangunkan. Firibastat boleh menyeberangi BBB apabila diberikan secara lisan dan tidak mengubah BP pada tikus normotensif. Prodrug ini boleh melintasi BBB dan memasuki otak, di mana belahan jambatan disulfida pusatnya oleh reduktase otak membebaskan dua molekul EC33. Dalam tikus, ia menunjukkan aktiviti pengurangan BP dari 2 hingga 15 jam selepas pentadbiran [89]. Seperti yang dinyatakan sebelum ini dalam kerja ini, aktiviti terbukti firibastat untuk neurodegenerasi adalah berdasarkan perencatan aktiviti aminopeptidase ke atas A, yang mengurangkan banyaknya spesies A toksik dan kesannya terhadap fisiologi neuron [85].
Kami juga telah menyebut bahawa vasokonstriksi dan pengurangan aliran glymphatic boleh menggalakkan pengagregatan protein dalam otak; oleh itu firibastat, melalui aktiviti EC33 di dalam otak, berpotensi meningkatkan faktor risiko yang mempengaruhi kognisi secara langsung dengan menurunkan aktiviti AP-A dan tahap AngIII. Firibastat mencapai fasa percubaan klinikal IIb yang dipanggil NEW-HOPE (NCT03198793), di mana ia menunjukkan keselamatan dan keberkesanan aktiviti menurunkan BP dalam populasi berisiko tinggi [90].
7.2. NI929 dan NI956/QGC006
EC33 pertama kali direka bentuk sebagai perencat AP-A sistemik dan ia menunjukkan bahawa mengikat AP-A adalah mencukupi untuk mengurangkan aktivitinya [86]. NI929 bukanpeptidik ([3S,4S]-3-amino- 4-mercapto-6-fenil-heksana-1-asid sulfonat), ialah molekul kecil dengan aktiviti kuat sebagai AP-A perencat, 10 kali lebih kuat daripada EC33 secara in vitro (Ki=30 nmol) dan mampu menyeberangi BBB ke dalam otak [91]. Apabila NI929 dimerisasi oleh jambatan disulfida, ia membentuk dimer yang dipanggil NI956, yang kelebihan utamanya ialah keupayaan untuk menyeberangi BBB apabila diberikan secara lisan. Selain itu, NI956 secara berkesan akan mengecilkan aktiviti AP-A tanpa mengubah kepekatan natrium dan kalium plasma pada 10-dos pecahan kali ganda kepada yang diperlukan untuk RB150. Malangnya, ubat ini hanya diuji pada haiwan, dan percubaan klinikal belum dilaporkan.
7.3. Vektor Penghantaran Berbilang Peringkat (MDV) dan Nanopartikel untuk Terapi RASi
Pembangunan MDVs mematuhi keperluan untuk sistem penyampaian yang boleh menggunakan pengangkut secara aktif dalam BBB, seperti transferrin [92,93]. Ia juga mengikut keperluan untuk menyasarkan sasaran tertentu atau kumpulan sasaran yang terdapat dalam sel, yang juga boleh digunakan sebagai penyasaran khusus sel [94]. MDV pada mulanya dibangunkan untuk merawat jenis tumor tertentu, yang menyimpan sel stem kanser dalam terasnya dan menghasilkan lapisan tisu penghubung dan vaskular yang luas [92]. Dalam tumor ini, MDV mempunyai salutan awal yang akan membolehkan vektor memasuki lapisan pertama (s) tisu, yang melepaskan vektor yang disalut dengan ligan yang memberikan kekhususan sasaran. Selepas pengikatan reseptor ligan, vektor diinternalisasikan ke dalam sel dan melepaskan ubat, yang memberikan kesan terapeutik. Walau bagaimanapun, menggambarkan lapisan tumor sebagai BBB menimbulkan idea menggunakan salutan berbilang peringkat untuk dihantar terus ke otak [95,96].
MDV tidak lagi kelihatan seperti idea baru, bagaimanapun, penemuan terbaru mengenai isyarat lisosom membuka jalan untuk aplikasi baru yang boleh mendapat manfaat daripada penghantaran MDV. Dalam jenis kanser tertentu, isyarat sakit ditransduksi oleh reseptor berganding G (GPCRs), yang apabila pengaktifan dimasukkan ke dalam vesikel dalam sel saraf [97]. Biasanya, mekanisme ini membawa kepada penurunan dalam isyarat sakit kerana ketiadaan GPCR untuk mengikat ligan mereka, bagaimanapun, dalam kanser, GPCR yang diinternalisasi boleh meneruskan isyarat dari dalam lisosom dalaman, yang diterjemahkan kepada sakit kronik yang tidak bertindak balas. kepada rawatan opioid [98]. Untuk menangani masalah ini, Jimenez-Vargas dan rakan sekerja mereka bentuk sistem nanopartikel yang mengambil kesempatan daripada pH berasid yang terdapat di dalam lisosom di mana GPCRs diinternalisasi. Nanopartikel ini mempunyai ligan yang menyahaktifkan isyarat protein G di hiliran GPCR dan hanya dilepaskan di bawah keadaan berasid lisosom, mengelakkan pengikatan tidak spesifik yang dikaitkan dengan perencat GPCR dan mengurangkan dos berkesan mengikut urutan magnitud [99].
Isyarat angiotensin bergantung, sekurang-kurangnya sebahagiannya, pada GPCR yang merekrut penahanan untuk menginternalisasi reseptor angiotensin sebagai cara penyahpekaan [1,100]. Kompleks reseptor-arrestin angiotensin diarahkan ke endosom, untuk membantu dalam kitar semula atau degradasi reseptor [101]. Walau bagaimanapun, isyarat dan perancah alternatif boleh berlaku selepas pembentukan kompleks penangkapan ATR, kerana penangkapan boleh merekrut beberapa molekul isyarat kepada reseptor yang telah berlabuh dalam endosom [100]. Ini mewakili laluan isyarat yang mungkin untuk RAS otak yang berterusan walaupun selepas peptida angiotensin tidak hadir, yang berpotensi menghalang terapi RASi. Oleh itu, adalah mungkin untuk mengarahkan penyekat reseptor angiotensin yang akan mengikat hanya di bawah keadaan endosom berasid, membolehkan untuk mengawal isyarat tekanan darah tanpa mengira jumlah isoform Angiotensin yang terdapat di dalam otak. Ini bermakna perubahan dalam kitar semula endosomal ATR kerana menyekatnya dalam endosom mungkin meningkatkan kemerosotannya oleh mekanisme proteasome atau autophagy. Lebih-lebih lagi, kerana penyekat ATR boleh menjadi molekul kecil, ia sesuai untuk terikat kepada MDV dan berpotensi diberikan secara sistemik [101,102]. Kami mencadangkan bahawa kesan keseluruhan menyekat isyarat angiotensin dalam otak boleh bertindak untuk menghalang pengaktifan glial (memandangkan ekspresi mereka hanya AT1Rs), dan mungkin vasokonstriksi, meningkatkan aliran darah dan ketersediaan glukosa untuk fungsi neuron. Bukti terapi konsep dalam model haiwan menunjukkan bahawa adalah mungkin untuk mengikat perencat RAS kepada nanopartikel berasaskan polimer dengan kesan penurunan BP [103]. Di samping itu, nanopartikel lipid yang mengandungi siRNA untuk angiotensinogen menunjukkan kesan menurunkan BP pada tikus [104], walaupun terapi ini terletak di hulu laluan isyarat, sementara kami mencadangkan untuk mengawal isyarat selepas ATR telah diaktifkan, memastikan terapi yang lebih spesifik itu, sebagai contoh, menghalang isyarat RAS dalam astrosit tetapi tidak dalam sel vaskular tanpa mengubah tahap Ang global.
kesan cistanche deserticola
8. Perspektif Masa Depan
Daripada kajian yang dinyatakan di sini, beberapa jalan untuk penyelidikan dalam RAS otak boleh dikenal pasti. Kami menyebut penggunaan nanopartikel untuk menghalang isyarat RAS selepas pengaktifan ATR, bagaimanapun, mekanisme yang melibatkan isyarat lisosom dan perancah dalam RAS otak masih belum diterokai. Sebagai contoh, pengaktifan AT1R membawa kepada isyarat messenger kedua yang merangsang protease membran seperti ADAM, yang seterusnya boleh mengaktifkan reseptor tyrosine kinase yang lain [105]. Untuk pengetahuan kita, tidak jelas sama ada fenomena ini berlaku dalam astrocytes atau sel vaskular dalam otak.
24-S-hydroxycholesterol (24-OH) dan 27-OH ialah metabolit kolesterol yang boleh mengaktifkan RAS dalam sel neuron secara in vitro [24,106]. Selain itu, oksisterol ini mempunyai kesan modulasi yang jelas pada fungsi sinaptik, dengan pengaktifan CYP46A1 sebagai neuroprotektif [107–111] dan tahap tinggi 27-OH sebagai memudaratkan [24,112–114]. Apabila bercakap tentang model haiwan untuk AD, terdapat sangat sedikit contoh yang menggabungkan faktor risiko seperti hiperkolesterolemia dengan perubahan genetik yang diketahui yang membawa kepada amiloidosis. Tikus CYP27Tg tidak mempunyai neurodegenerasi sendiri, namun, tidak diketahui bagaimana fenotip ini akan bersinergi dengan model genetik yang berlebihan beta amiloid untuk menggalakkan kematian neuron. Sebaliknya, pengaktifan CYP46A1 telah dikaji sebagai sasaran farmakologi untuk penyakit Alzheimer dan penyakit Huntington [107,109,110], tetapi mekanisme yang menawarkan perlindungan saraf masih belum difahami dengan baik. CYP46Tg, model tetikus yang mengekspresikan CYP46A1 secara berlebihan dengan tahap 24-OH [115] yang tinggi, belum dikaji dalam konteks neurodegenerasi AD, di mana ia boleh menggalakkan perlindungan saraf dan mengekalkan kognisi semasa penuaan, seperti yang dicadangkan oleh kajian tingkah laku pada CYP46Tg bersendirian [107].
Penemuan terkini mengenai modulasi sirkadian sistem pembersihan otak membuka jalan untuk mengkaji terapi baru mengenai proteinopati. Pendekatan terapeutik untuk merawat amiloidosis tidak pernah menganggap bahawa kadar pelepasan yang lebih tinggi berlaku di otak semasa tidur [116], yang dengan serta-merta menunjukkan bahawa beberapa perkaitan boleh didapati antara terapi melatonin dan RASi pada pesakit. Dalam tikus, melatonin menunjukkan modulasi aminopeptidase yang dikawal oleh insulin (IRAP) dalam kelenjar pineal [117], dan sebelum ini dicadangkan bahawa perencatan IRAP dapat meningkatkan kognisi [118]. Walau bagaimanapun, hubungan antara molekul ini masih perlu dikaji pada manusia.
Akhirnya, terdapat bukti kukuh bahawa AD boleh menjadi multifaktorial [119-122], yang menonjolkan kepentingan stratifikasi kohort untuk campur tangan kajian dalam neurodegenerasi. Stratifikasi umur meningkatkan analisis kohort untuk menganggarkan risiko genotip APOE [123]. Di samping itu, pemprofilan biomarker keradangan khusus pesakit yang betul telah dikaji sebagai strategi untuk meningkatkan diagnostik dan prognosis dalam penyakit AD dan Parkinson [124]. Oleh itu, kajian yang melihat penggunaan terapi RASi pada manusia perlu diperkukuh dengan stratifikasi pesakit yang mencukupi dan relevan untuk mencari persatuan yang lebih jelas antara fungsi RAS otak dan kognisi. Ini pastinya akan membawa kepada penemuan sasaran yang lebih baik untuk meningkatkan fungsi kognitif melalui modulasi RAS otak dan meningkatkan alternatif untuk rawatan dalam AD dan penyakit neurodegeneratif lain.
