Laluan Autophagy-Lysosomal Sebagai Sasaran Terapeutik Berpotensi dalam Penyakit Parkinson

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Abstrak:Sistem kawalan kualiti selular telah mendapat banyak perhatian dalam beberapa dekad kebelakangan ini. Antaranya, autophagy ialah mekanisme pemeliharaan diri semula jadi yang secara berterusan menghapuskan komponen selular toksik dan bertindak sebagai proses anti-penuaan. Ia adalah penting untuk kelangsungan hidup sel dan untuk mengekalkan homeostasis. Beberapa laluan autophagy kanonik atau bukan kanonik bergantung jenis sel telah dilaporkan menunjukkan tahap selektiviti yang berbeza-beza berkenaan dengan substrat yang disasarkan. Di sini, kami menyediakan ulasan terkini tentang jentera autophagy dan membincangkan peranan pelbagai bentuk autophagy dalam penyakit neurodegenerative, dengan tumpuan khusus pada penyakit Parkinson. Kami menerangkan penemuan baru-baru ini yang telah membawa kepada cadangan strategi terapeutik yang menyasarkan autophagy untuk mengubah perjalanan perkembangan penyakit Parkinson.

Kata kunci:autophagy; lisosom; penyakit neurodegeneratif; Penyakit Parkinson; autoimun

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

1. Pengenalan

Walaupun beberapa unsur penyakit Parkinson (PD) telah diterangkan sejak sekian lama, penerangan perubatan pertama yang jelas mengenai penyakit ini telah diterbitkan pada tahun 1817 oleh James Parkinson [1]. Sejak itu, usaha besar telah dibuat untuk memahami patogenesis dan elemen patologi yang mendasari penyakit kompleks ini, dari segi perubahan neuropatologi dan anatomi [2-5]. PD ialah penyakit multifaktorial dengan faktor penyebab heterogen, termasuk komponen genetik, persekitaran, molekul dan selular. PD dicirikan oleh spektrum luas tanda dan gejala motor dan bukan motor. Ia termasuk gegaran rehat, bradykinesia, ketidakstabilan postur/gait tidak stabil, dan ketegaran, di samping gangguan psikiatri, gangguan tidur, gangguan dysautonomic, sakit, anosmia dan gangguan kognitif. Tanda motor terhasil terutamanya daripada kehilangan neuron dopaminergik(DA) dalam substantia nigra pars compacta (SNpc) dan kemasukan intraselular agregat dan tersalah lipatan -synuclein(c-syn), terkapsul atau tidak dalam badan Lewy(LB) dan neurit Lewy( LN) dalam neuron [3,6] (Rajah 1; lihat lampiran untuk definisi).

Gejala PD berkembang secara beransur-ansur dengan usia.apa itu cistancheMereka boleh bermula dengan sedikit gegaran dalam satu tangan dan rasa kekakuan di dalam badan; bradykinesia adalah kerap. Kajian terbaru mengesahkan bahawa lebih daripada 3 peratus daripada populasi umum dari 65 tahun terjejas oleh PD. Dalam 5 peratus -10 peratus kes, walau bagaimanapun, gejala PD muncul lebih awal; ini dirujuk sebagai PD (YOPD) permulaan muda. Lelaki adalah 50 peratus lebih berkemungkinan untuk menghidap PD berbanding wanita, tetapi risiko untuk wanita nampaknya meningkat dengan usia.

Rajah 1. Penemuan neuropatologi dalam penyakit Parkinson. (A, B) Post-mortem mesencephalon dan pons daripada pesakit kawalan(A)dan daripada pesakit dengan PD(B): SN kelihatan lebih pucat dalam B kerana denervasi dopaminergik. (C), SN, pewarnaan H&E (×250).(D): Pewarnaan H&E(×250) LB dalam neuron kortikal. Anak panah hitam menunjukkan LB. Singkatan yang tidak diterangkan dalam teks: H&E, hematoxylin dan eosin.

Punca utama PD masih tidak diketahui.bioflavonoidSesetengah kes PD telah dikaitkan dengan mutasi genetik, tetapi punca keturunan yang jelas bagi penyakit ini sukar untuk ditentukan. Sesungguhnya, hanya 15 peratus pesakit dengan PD mempunyai sejarah keluarga penyakit itu. Sesetengah gen telah dikaitkan dengan bentuk penyakit yang berbeza, tipikal atau jarang berlaku, yang termasuk bentuk juvana atau dewasa, awal atau lewat, autosomal resesif, dominan atau bentuk berkaitan X [4,7-9]. Faktor risiko penyebab yang dikaitkan dengan kumpulan etnik tertentu juga telah dikenalpasti. Gen yang paling kerap dikaitkan dengan PD termasuk GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35 dan VPS13C[4,{{19} }]. Majoriti gen ini menyandikan protein yang dikaitkan sama ada secara langsung atau tidak langsung kepada mekanisme kawalan kualiti yang penting dalam mengekalkan homeostasis sel, laluan pengangkutan vesikular, proses autophagy, dan sistem endo-lisosomal. Perubahan genetik lain juga telah dikaitkan dengan PD, termasuk perubahan epigenetik, seperti metilasi DNA, pembentukan semula kromatin, pengubahsuaian histon, mikroRNA, dan RNA bukan pengekodan yang panjang [4,14].

2. Patogenesis dan Patologi

Kajian klinikopatologi mendedahkan perkembangan perlahan PD dari kawasan ventrolateral SNpc, dengan kemudiannya merebak ke kawasan otak yang lain [15]. Gejala klinikal PD menjadi dapat dikesan apabila degenerasi neuron DA berkembang dalam SNpc. LBs diperhatikan di tapak kerosakan neuron (Rajah 1). Dalam fisiologi biasa, -syn yang didepositkan dalam struktur ini melaksanakan fungsi pusat dalam endositosis; pemerdagangan vesikel; sintesis, penyimpanan, dan pembebasan dopamin; Ca2 tambah homeostasis; dinamik mikrotubul; dan proses lain [16]. Oleh itu, aktiviti neuron bergantung sepenuhnya kepada -syn, dan juga pada homeostasis mitokondria. Walaupun -syn kebanyakannya terdapat dalam LB eosinofilik sitosol, ia juga telah dikesan dalam mitokondria, lisosom, dan organel lain dalam otak PD post-mortem. Kehadiran LB dalam sistem saraf periferal, enterik, dan pusat (CNS) telah terlibat dalam kedua-dua gejala motor dan bukan motor PD [17,18].beli cistancheMutasi titik dalam urutan -syn atau penghinaan patologi lain membawa kepada pembentukan oligomer, yang kemudiannya boleh berkumpul bersama sebagai agregat yang lebih besar. Agregat ini boleh mengubah banyak laluan selular dan molekul dalam neuron—-khususnya melibatkan proses autophagy dan proteasomal, seperti fungsi mitokondria, pemerdagangan vesikel, organel, dan degradasi protein—-semuanya membawa kepada neurodegenerasi. Selepas itu, akibat daripada neurodegeneration, agregat o-syn didepositkan dalam SN, di mana ia mengaktifkan mikroglia [19]. Pengaktifan yang tidak terkawal ini boleh menjana isyarat pro-radang [20] yang boleh membawa kepada neurodegenerasi selanjutnya apabila ambang kritikal dicapai.

Cistanche boleh anti-penuaan

2.1. Manifestasi Neuropsikiatri PD

Tiada ujian khusus wujud untuk mendiagnosis PD. Akibatnya, diagnosis adalah berdasarkan sejarah perubatan, semakan tanda dan gejala, dan pemeriksaan neurologi dan fizikal (Kotak1). Tanda-tanda motor PD biasanya bermula sekitar 60 tahun [21], tetapi YOPD tidak jarang berlaku, terutamanya dalam beberapa bentuk keturunan [22]. Bradykinesia unilateral atau asimetri dan/atau gegaran rehat adalah simptom pertama penyakit [23]. Gegaran rehat terdapat pada otot yang relaks dan hilang semasa tindakan dan tidur. Ia mungkin meningkat dengan pengiraan mental. Bradykinesia, yang ditakrifkan oleh kelambatan pergerakan dan penurunan amplitud atau kelajuan, membawa kepada kesukaran dengan pergerakan berulang, mikrografi, langkah kecil, dan kesukaran pertuturan (hipophonia dan dysarthria), yang akan muncul apabila penyakit itu berkembang.sistanchKekakuan boleh menyebabkan kesakitan dan menyumbang kepada kecacatan postur (fleksi tulang belakang thoracolumbar). Kemajuan adalah perlahan dengan lanjutan dua hala akinesia, gegaran, dan hipertonia, diikuti oleh ketidakstabilan postur, pembekuan gaya berjalan, jatuh, dan dalam sesetengah pesakit, camptocormia. Sesetengah tanda bukan motor (premotor) mungkin berlaku beberapa tahun sebelum gejala motor pertama; ini termasuk kemurungan, hiposmia, sembelit, atau gangguan tidur pergerakan mata yang cepat [24]. Kebimbangan dan sikap tidak peduli mungkin hadir dari permulaan PD, manakala disautonomia yang teruk (hipotensi ortostatik, disfungsi kencing akibat hiperaktif detrusor), pemecahan tidur, gangguan kognitif (gangguan diseksekutif), dan halusinasi muncul kemudian, dan akan menyumbang kepada kehilangan autonomi. 24,25].

2.2. Rawatan Semasa untuk PD dan Pengurusan Klinikal

Rawatan simptomatik adalah satu-satunya pilihan klinikal yang tersedia pada masa ini [26], dengan terapi bertujuan untuk mengimbangi defisit dopaminergik. Ubat dopaminergik (levodopa yang dikaitkan dengan perencat dopa-dekarboksilase, agonis dopaminergik, atau perencat jenis B monoamine oxidase), digunakan secara individu atau dalam rejimen politerapi, adalah sangat berkesan semasa peringkat awal penyakit. Walau bagaimanapun, pengurusan menjadi lebih sukar seiring dengan kemajuan tahun ini. Sesungguhnya, rawatan dopaminergik, yang memperbaiki tanda motor, boleh menyebabkan komplikasi yang sangat melumpuhkan. Fenomena haus (kegagalan dos tamat) dan diskinesia berlaku selepas beberapa tahun rawatan levodopa [27]. Gangguan kawalan impuls (perjudian patologi atau membeli-belah, hiperseksualiti; [28], halusinasi, atau psikosis juga boleh merumitkan rawatan dopaminergik, dan lebih kerap ditemui dengan agonis dopamin [29]. Rawatan lain, termasuk perencat katekol-O-metiltransferase untuk merawat turun naik motor atau amantadine untuk diskinesia [26] boleh digunakan kemudian apabila penyakit itu berlanjutan. Rawatan lini kedua (infusi subkutaneus berterusan apomorphine, pemberian jejunal berterusan gel droxidopa, rangsangan nuklear subthalamic dua hala) dicadangkan apabila turun naik motor dan diskinesia menjadi ketara [30]. Rawatan ini bertujuan untuk mencapai rangsangan dopaminergik striatal yang stabil tetapi tidak memberi kesan kepada perkembangan penyakit. Tambahan pula, beberapa gejala paksi (disarthria, ketidakstabilan postur) tidak sensitif dopa, dan pengurusan klinikal bukan motor gejala tetap sukar [31,32].

Penyiasatan selama beberapa dekad telah membawa kepada pembangunan strategi terapeutik, yang sudah pasti meningkatkan kualiti hidup pesakit. Walau bagaimanapun, memperlahankan perkembangan penyakit masih kekal sebagai cabaran, dan keutamaan yang berterusan [33], dan pendekatan pengubahsuaian penyakit baru sangat ditunggu-tunggu [3,34]. Walaupun fungsi proteasome dan autophagy, termasuk macroautophagy dan autophagy-mediated chaperone (CMA), telah lama diketahui menyumbang kepada pelepasan -syn [35,36l, disregulasi proses ini masih kurang difahami dalam PD.cistanche AustraliaBeberapa mutasi gen dan perubahan kepada protein yang terlibat dalam PD berkait rapat dengan autophagy, terutamanya laluan mitophagy dan autophagy-lisosomal. Dalam ulasan ini, kami memberi tumpuan kepada penglibatan autophagy dalam PD, mengulas mengenai soalan utama yang tidak dijawab di lapangan dan mencadangkan arahan baharu untuk kemungkinan intervensi terapeutik yang menyasarkan laluan autophagy.

3. Autophagy

Autophagy adalah sistem degradasi intraselular utama yang mana bahan sitoplasma dihantar ke lisosom untuk degradasi. Berdasarkan laluan di mana kandungan dihantar ke lisosom, beberapa bentuk autophagy telah ditakrifkan. Bentuk yang berbeza ini juga mempunyai tahap selektiviti yang berbeza-beza untuk kargo yang disasarkan (Jadual 1; Rajah 2). Tiga jenis utama proses autophagy ialah macroautophagy, CMA, dan microautophagy/EMI. Walau apa pun laluan penghantaran, peranan utama proses ini adalah untuk merendahkan bahan yang tidak diingini yang rosak, mungkin toksik, atau telah dihasilkan secara berlebihan, dan dengan itu mengekalkan homeostasis sel.

3.1. Jentera Autophagy

Mekanisme autophagy telah disiasat dengan teliti dan disemak secara terperinci oleh banyak pengarang [61-63]. Ciri-ciri umum tiga laluan dibentangkan dalam Rajah 2. Kemajuan terkini yang berkaitan dengan proses autofagik kanonik dan bukan kanonik-terutamanya dalam sistem mamalia-telah menambah pemahaman kita tentang mekanisme yang mungkin memainkan peranan penting dalam penyakit neurodegeneratif seperti PD. Walau bagaimanapun, banyak penemuan molekul yang berasaskan pemahaman semasa kita tentang peraturan autophagy muncul daripada analisis yang melibatkan yis. Dalam sel, tiga bentuk autophagy wujud bersama dan memainkan peranan penting dalam mengekalkan homeostasis selular. Walau bagaimanapun, sebahagian besar keputusan yang tersedia dalam bidang ini berkaitan dengan makroautophagy. Proses ini telah dibahagikan kepada langkah-langkah berikut: nukleasi, pemanjangan, pembentukan autofagosom, gabungan autofagosom-lisosom, dan degradasi (Rajah2). Setiap langkah dikawal secara genetik secara halus dan memainkan peranan khususnya sendiri dalam mengekalkan sifat dinamik proses. Sebagai contoh, beberapa protein berkaitan autophagy yang dipelihara bertindak secara hierarki untuk mengantara pembentukan autophagosome. Apabila induksi huluan, jentera autophagy bersentuhan dengan membran pengasingan/fagofor. Asal-usul awal dan sumber kompleks definitif retikulum endoplasma(ER), kompleks Golgi, endosom, dan mitokondria] membran pengasingan yang baru lahir masih menjadi perdebatan [64]. Kajian ultrastruktur yang melibatkan eksperimen mikroskop elektron mengesahkan bahawa subdomain khusus ER menyumbang kepada penjanaan phagophore [65]. Kira-kira 40 protein berkaitan autophagy (ATG) telah dikenal pasti terlibat dalam proses dinamik ini, ia disusun secara hierarki, bermula dari permulaan proses dan berkembang hingga ke kematangan autofagosom. Protein ini berfungsi bersama dalam beberapa kompleks berfungsi, terutamanya (i) kompleks kinase-51-unc seperti kinase 1(ULK1)/ATG1; (ii) kelas II fosfatidillinositol (PI)3-kompleks kinase;(ii)kompleks ATG PI(3)P-binding2-ATG18;(iv)dua sistem konjugasi(sistem konjugasi ATG12 dan protein berkaitan mikrotubulus 1A/1B-rantai ringan 3(MAP1LC3)/sistem konjugasi ATG8); dan (v) jentera gabungan (Rajah 2).

Malah, beberapa protein ATG yang dipanggil mempunyai fungsi alternatif di luar autophagy [66]. Oleh itu, sebagai contoh, lipidasi MAP1LC3 (mekanisme yang telah lama digunakan untuk menilai aktiviti autofagik [67,68]) juga terlibat dalam mekanisme selular bukan autofagik seperti fagositosis, LAP, mikropinositosis, atau jangkitan virus. Proses ini dikenali sebagai proses autofagik bukan kanonik [69]. Dalam proses bukan kanonik ini, fungsi yang masih tidak dicirikan sepenuhnya [70,71] MAP1LC3 konjugasi kepada satu mem-branes (konjugasi ATG8 membran tunggal, SMAC), dan konstituen sitosolik tidak dihantar ke lisosom [72].

3.2. Neuronal Autophagy Menyumbang kepada Fisiologi Neuronal

Terdapat bukti yang kukuh untuk menyokong idea bahawa autophagy neuron memainkan peranan yang menentukan dalam beberapa aspek perkembangan neuron dan dalam memelihara aktiviti neuron [73-75]. Dalam sel pasca-mitotik seperti neuron, autophagy amat penting untuk kelangsungan hidup dan homeostasis, kerana sel-sel ini tidak dapat menghapuskan bahan toksik terkumpul dan organel yang rosak semasa pembahagian sel. Autophagy, serta sistem proteasomal [76], adalah salah satu mekanisme kawalan kualiti penting yang memastikan umur panjang sel neuron. Autophagy presinaptik dalam terminal akson juga penting untuk penyelenggaraan sinaptik dan keplastikan [77].

Di antara sel-sel saraf, hanya neuron kortikal, sel Purkinje, dan neuron hipotalamik boleh meningkatkan kandungan autofagosom mereka apabila rangsangan. Sebab-sebab yang tepat untuk mekanisme khusus ini pada masa ini tidak diketahui [62,78]. Satu penjelasan yang mungkin adalah remeh dan berkaitan dengan fakta bahawa, seperti untuk beberapa jenis sel lain, mengukur autophagy dalam neuron, terutamanya di otak, kekal mencabar [79,80]. Sebagai alternatif, kerana sel saraf dibezakan secara terminal—dengan kapasiti penjanaan semula yang lebih rendah daripada sel lain-—mereka kurang autofagik. Walau bagaimanapun, kajian tentang otak daripada tikus kekurangan autophagy memberikan bukti bahawa protein sequestosome-1 (SQSTM1)/p62 dan protein polyubiquitinated terkumpul dalam kebanyakan sel neuron[81]. Sebaliknya, kekurangan SQSTM1 tidak mengakibatkan kekurangan autophagy sepenuhnya. Nampaknya kandungan autofagosom bergantung pada jenis sel dan jenis tekanan.

3.3. Autophagy dan Penyakit Neurodegeneratif

Seperti yang diperkenalkan di atas, untuk mengelakkan disfungsi neuron dan sinaptik, neuron telah mengembangkan mekanisme untuk membuang komponen dan organel toksik dan rosak. Mekanisme ini penting untuk mengekalkan tahap neurotransmisi yang tinggi dan integriti proteom berfungsi dalam neuron. Autophagy adalah pusat kepada sistem perlindungan ini. Kehilangan fungsi autophagy yang berkaitan dengan usia menjadikan neuron lebih terdedah kepada tekanan dan boleh menyebabkan kematian sel [82]. Gangguan patologi laluan autophagy juga boleh mengakibatkan gangguan neurodegeneratif yang mungkin atau mungkin tidak dikaitkan dengan penuaan.

Autophagy yang terjejas telah didokumenkan dalam banyak penyakit neurodegeneratif, termasuk PD, penyakit Alzheimer (AD), penyakit Huntington (HD), dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (untuk ulasan komprehensif, lihat [63.84]). Menyiasat mekanisme yang menghubungkan autophagy kepada penyakit-penyakit ini, telah diperhatikan, sebagai contoh, bahawa tikus secara khusus kekurangan Atg5 dalam sel saraf mengembangkan defisit progresif dalam fungsi motor sementara juga mengumpul badan kemasukan sitoplasma dalam neuron [85]. Begitu juga, dalam tikus yang kekurangan Atg7, Atg5 atau Ambral, ubiquitin didapati terkumpul dalam CNS, dan kemasukan sitoplasma dikaitkan dengan disfungsi motor, dan kecacatan tiub neuron dalam embrio tikus [86]. Mutasi gen yang dikaitkan dengan proses autofagik—contohnya, SQSTM1, optineurin/OPTN, E3 ubiquitin ligase PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1—juga telah terlibat dalam banyak penyakit neurodegeneratif. Khususnya, kecacatan dalam mitophagy yang juga dilihat dalam penyakit radang organ-spesifik dan sistemik, telah didokumenkan dalam penyakit neurodegeneratif [87]. Sebagai tambahan kepada mutasi genetik ini, perubahan ketara kepada ekspresi protein telah dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif. Sebagai contoh, ekspresi abnormal sel epitelium kelenjar protein 1 (GABARAPL1/GEC1) telah dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif [88]. 3.4. Autophagy dan Penyakit Parkinson

Antara ciri patologi PD ialah LB yang mengandungi protein -syn terkumpul yang tidak normal. Mutasi atau tiga kali ganda pengekodan gen -syn (SNCA) jarang berlaku tetapi jelas terlibat dalam permulaan dan perkembangan PD. Menariknya, sebarang kegagalan yang menjejaskan salah satu komponen proses degradasi, sama ada secara langsung atau tidak langsung, menjejaskan proses autophagy yang lain. Sistem ubiquitin-proteasome (UPS) dikenali sebagai laluan degradatif utama untuk monoubiquitinated -syn, manakala laluan macroautophagy merendahkan deubiquitinated a-syn [89,90]. Dalam PD, oleh itu, kedua-dua mitokondria dan lisosom memainkan peranan penting (Rajah 3). 3.4.1.Peranan Mitophagy dalam PD

Sebagai organel penghasil tenaga, mitokondria adalah pusat kepada beberapa penyakit neurodegeneratif, termasuk PD [91-95]. Pelbagai penyiasatan mendedahkan bahawa mutasi genetik yang dikaitkan dengan PD (cth, PRKN, PINK1, dan lain-lain) juga berkait rapat dengan kecacatan mitokondria, termasuk kecacatan dalam mitophagy (Jadual 2)[9]. Jenis kerosakan yang disebabkan oleh mitokondria secara semula jadi bergantung pada jenis a-syn (membentuk agregat atau tidak, dihasilkan daripada bentuk SNCA yang bermutasi atau asli). Kajian lanjut mengesahkan bahawa o-syn mempengaruhi interaksi membran yang berkaitan dengan mitokondria dengan ER. Interaksi ini memainkan peranan penting dalam mengawal selia Ca4 ditambah isyarat dan apoptosis. Selain itu, o-syn yang tidak normal mengganggu koaktivator gamma reseptor peroksisom proliferator diaktifkan 1-alfa, yang memainkan peranan penting dalam biogenesis mitokondria dan dalam apoptosis. Disfungsi mitokondria dengan penglibatan faktor yang berkaitan dengan a-syn telah dibincangkan secara menyeluruh di tempat lain [9,97,98].

Rajah 3. Kemerosotan autophagy dalam PD. Bentuk autophagy yang terjejas telah diperhatikan dalam PD. Mutasi genetik -syn dikaitkan dengan kemerosotan proses autophagy. Banyak faktor, seperti faktor genetik, pemerdagangan mitokondria yang rosak, tekanan oksidatif, kitaran ATP yang tidak berfungsi, dinamik mitokondria yang dinyahkawalselia, dan mitogenesis yang diubah mengganggu mitokondria yang sihat. Mitokondria yang rosak/tidak berfungsi membolehkan PINK1 merekrut PRKN, yang seterusnya mengaktifkan protein penting lain, seperti OPTN dan ubiquitin, Rab7, dan lain-lain dengan itu memulakan proses kawalan kualiti, iaitu mitophagy. Fungsi Rab7 dikawal oleh TBC1D15/17 (kepunyaan keluarga TBC dengan fungsi Rab-GAP), yang juga mengawal fungsi pembentukan dan sasaran membran pengasingan dengan memaut silang dengan Fis1 dan MAP1LC3B. Langkah-langkah berurutan mitophagy ialah pembentukan fagofor, pematangan ke dalam mitoautophagosome, dan percantuman mitoautophagosome dengan lisosom. Autophagy konvensional juga memainkan peranan penting dalam (kedua-dua naif dan agregat) -syn degradasi. x-syn secara selektif mengikat pada reseptor pengecaman patogen, TLR-4, yang mengaktifkan laluan isyarat hiliran berikutan pengaktifan NF-kB, untuk merangsang pengeluaran SQSTM1/p62. SQSTM1 yang dihasilkan mengikat kepada -syn yang diinternalisasi dan memulakan proses autophagy. Disregulasi proses autophagy membawa kepada pengumpulan -syn bersama SQSTM1. Selain daripada mitophagy dan macroautophagy, CMA juga secara selektif merendahkan -syn, yang mengandungi motif seperti KFERQ. Perencatan CMA terpilih atau fungsi CMA yang diubah menjejaskan kemerosotan -syn. Singkatan yang tidak diterangkan dalam teks: Isi, Mitokondria pembelahan 1 protein; GAP, protein pengaktif GTPase; IKK, IkB kinase; MyD88, protein pembezaan myeloid 88; Rab, Ras superfamili protein G kecil; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, Protein penyesuai reseptor tol-interleukin 1.

Kecacatan dalam laluan mitophagy, terutamanya PARK2 (mutasi PRKN) dan PARK6 (mutasi PINK1), telah dicadangkan sebagai punca utama PD keluarga. Dalam keadaan sihat, PINK1, yang menyetempat ke mitokondria, dipindahkan ke dalam membran dalaman mitokondria di mana ia terdegradasi. Di bawah keadaan tertentu yang tidak diketahui, mitokondria menjadi rosak dan kehilangan potensi membran (Rajah 3). Ini membawa kepada pengaktifan PINK1 dan pengambilan PRKN, yang membantu untuk mendorong mitophagy sambil bertindak pada protein membran mitokondria lain OPTN dan protein titik nuklear 52-kDa (NDP52)][62,119-124]. Mutasi PRKN adalah penyebab paling kerap YOPD resesif autosomal, diikuti oleh mutasi dalam PINK1. Di samping peranannya dalam mitophagy, PRKN memainkan peranan penting dalam pemprosesan lipid dan ubiquitination GTPase Rab7, yang mengawal dinamik lisosom [125-128]. Kekurangan PRKN mengakibatkan kemerosotan neuron DA pada tikus, dan fibroblas embrionik yang diperoleh daripada tikus yang kurang{13}}PINK menunjukkan disfungsi lisosom [129]. Di samping itu, mutasi dalam PINK1 dan PRKN membawa kepada kecacatan dalam proses mitophagy [62]. Walau bagaimanapun, kajian masih belum menjelaskan mengapa PRKN tidak direkrut ke mitokondria dalam neuron DA di bawah keadaan depolarisasi [130]. Akibat disfungsi mitophagy dalam neuron adalah tekanan tidak terkawal (iaitu, penjanaan spesies oksigen reaktif), yang menyebabkan kematian sel neuron. Selaras dengan kesan ini, menyasarkan kecacatan mitophagy mungkin bermanfaat dalam PD. Sebagai contoh, telah ditunjukkan bahawa perencat mitokondria deubiquitinase USP30, yang secara negatif mengawal mitophagy pengantara PRKN, secara selektif meningkatkan fluks mitophagy, oleh itu ia boleh menarik minat untuk pembangunan pendekatan terapeutik novel [131,132].

Sebagai tambahan kepada kesan utama mutasi PINK1 dan PRKN, mutasi SNCA telah dikaji dalam konteks mitophagy. -syn berinteraksi dengan protein Miro (protein penyesuai membran mitokondria luar, berguna dalam motilitas mitokondria) dan mengganggu proses degradasi Miro, yang merupakan langkah penting dalam proses mitophagy[133]. Kajian dalam mutasi tikus dan ragi dalam SCNA mengesahkan peranan -syn dalam kematian neuron, melalui disfungsi mitokondria [134,135].

Faktor transkripsi myocyte enhancer factor 2D(MEF2D) ialah satu lagi pengawal selia mitokondria yang penting (Jadual 2). Ia adalah faktor utama dalam penghantaran isyarat ekstraselular dan pengaktifan program genetik sebagai tindak balas kepada pelbagai rangsangan dalam beberapa jenis sel, termasuk neuron. MEF2D ialah pengawal selia kritikal bagi ekspresi gen IL-10, yang terlibat dalam kawalan negatif terhadap tindak balas keradangan mikroglial, dan mencegah sitotoksisiti pengantaraan keradangan[136]. MEF2Dexpression yang dikurangkan telah dikaitkan secara langsung dengan pengurangan tahap nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase 6(NADH)sebuah komponen kompleks mitokondria I. Analisis post-mortem sampel otak daripada pesakit PD mendedahkan pengurangan tahap kedua-dua MEF2D dan NADH [137].

Sebilangan mutasi genetik lain, termasuk kekurangan dalam faktor (AF) apoptosis apoptosis mitokondria dan faktor transkripsi mitokondria A (TFAM;[138] yang mengganggu laluan endo-lisosomal, juga menjejaskan fisiologi dan fungsi mitokondria, yang membawa kepada mitokondria sebagai contoh kepada gangguan mitofagi, fosforilasi oksidatif yang tidak berfungsi, dinamik mitokondria yang tidak dikawal, mitogenesis yang diubah, ketidakseimbangan kalsium, pemerdagangan mitokondria yang diubah, dan induksi tekanan oksidatif (Jadual 2). Laluan autophagy bebas PRKN terlibat dalam proses mitophagy terpilih melalui pengantaraan reseptor, pengantaraan lipid, dan ubiquitin ligase-mediated pathways [97,139,140] Pada masa ini tidak diketahui sejauh mana laluan ini dikaitkan dengan PD.

Artikel ini diekstrak daripada Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells