Kekurangan Autophagy dalam Gangguan Neurodevelopmental Bahagian 1

Abstrak

Autophagy ialah laluan penghadaman diri sel melalui lisosom dan memainkan peranan penting dalam mengekalkan homeostasis dan sitoproteksi selular. Pencirian gen berkaitan autophagy dalam model sel dan haiwan mendedahkan pelbagai fungsi fisiologi autophagy dalam pelbagai jenis sel dan tisu.

Autophagy ialah salah satu titik hangat penyelidikan semasa, dan ingatan adalah bahagian penting dalam kehidupan seharian kita. Kedua-duanya nampaknya tidak mempunyai banyak hubungan, tetapi mereka mempunyai hubungan yang sangat rapat.

Autophagy ialah proses di mana sel menangkap, memecahkan dan menggunakan semula komponennya. Proses ini wujud dalam kebanyakan sel. Ia boleh menyediakan nutrien yang diperlukan oleh sel sambil membersihkan bahan berbahaya dalam sel dan mengekalkan metabolisme normal sel.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kajian mendapati bahawa autophagy berkait rapat dengan ingatan. Autophagy boleh membersihkan bahan buangan dan bahan berbahaya dalam sel, menjejaskan fungsi neuron dan dengan itu menjejaskan operasi normal ingatan. Di samping itu, autophagy juga boleh menggalakkan metabolisme dan menjana komponen selular baru semasa kitaran sel, yang sangat bermanfaat untuk pembaikan neuron dan peningkatan ingatan.

Di samping itu, kajian mendapati bahawa autophagy juga mungkin sangat bermanfaat dalam mencegah penyakit. Sebagai contoh, autophagy boleh membersihkan protein terkumpul dalam sel, yang sering dilihat pada orang tua dan pesakit dengan penyakit berkaitan usia. Membersihkan protein ini dengan berkesan boleh mencegah kematian dan kemerosotan neuron, dengan itu mengurangkan kejadian penyakit berkaitan usia.

Secara ringkasnya, autophagy memainkan peranan yang sangat positif dalam meningkatkan daya ingatan dan mencegah berlakunya penyakit. Kita harus memberi perhatian kepada mengekalkan gaya hidup sihat dan mengekalkan senaman dan diet yang sesuai, yang boleh menggalakkan berlakunya autophagy, meningkatkan daya ingatan, dan mencegah berlakunya penyakit. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola adalah bahan perubatan tradisional Cina yang mempunyai banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche deserticola berasal daripada pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak melalui pelbagai laluan.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

Dalam sistem saraf pusat, dengan mengitar semula organel yang cedera dan kompleks atau agregat protein tersalah lipat, autophagy disepadukan ke dalam fungsi sinaptik neuron dan tertakluk kepada peraturan yang berbeza dalam petak neuron presinaptik dan pascasinaptik.

Banyak kajian telah menunjukkan fungsi neuroprotective autophagy dalam penyakit neurodegenerative utama, seperti penyakit Alzhei-lelaki (AD), penyakit Parkinson (PD), penyakit Huntington (HD), dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Bukti genetik dan genomik manusia baru-baru ini telah menunjukkan peranan penting autophagy yang muncul dalam perkembangan otak manusia dan pencegahan spektrum gangguan perkembangan saraf.

Di sini kita akan mengkaji bukti-menunjukkan pautan penyebab kekurangan autophagy kepada penyakit otak kongenital, mekanisme di mana autophagy berfungsi dalam pembangunan saraf, dan potensi terapeutik autophagy.

Kata kunci: Gangguan neurodevelopmental, Autisme, Neuronal autophagy, Neurogenesis, Perkembangan sinaptik.

pengenalan

Macroautophagy (selepas ini dirujuk sebagai autophagy) ialah laluan degradasi asas yang mana komponen selular didegradasi dan dikitar semula melalui lisosom.

Neuron pasca-mitotik, hidup lama otak bergantung kepada autophagy untuk membuang agregat dan organel protein yang tidak berfungsi untuk mengekalkan homeostasis neuron. Dalam neuron, kekurangan autophagy menyebabkan pengumpulan protein di mana-mana, distrofi akson, penghantaran sinaptik yang tidak normal, dan autofagik yang menyimpang seterusnya. aktiviti dikaitkan dengan pelbagai penyakit sistem saraf pusat manusia (CNS) termasuk gangguan neurodegeneratif dan perkembangan saraf [1,2].

Sehingga kini, satu set gen berkaitan autophagy (ATG) yang sangat konservatif telah dicirikan bersama dengan peranan mereka dalam proses autophagy [3]. Autophagy bermula dengan pembentukan kompleks UNC-51-like kinase (ULK1) yang terdiri daripada ULK1, ATG13L, FIP200 danATG101 [4].

Sebagai tindak balas kepada status pemakanan sel, kompleks ULK1 boleh difosforilasi oleh sasaran mamalia AMP-activated protein kinase (AMPK) orrapamycin complex 1 (mTORC1) untuk memulakan atau menamatkanautophagy, masing-masing [5].

Dalam keadaan kekurangan nutrien, ULK1 dibebaskan daripada perencatan mTORC1 dan seterusnya memfosforilasi komponen kompleks Beclin1-VPS34 untuk mengawal aktiviti kinase VPS34, yang diperlukan untuk nukleasi fagofor [6, 7]. Pengembangan phagophore bergantung pada dua sistem konjugasi seperti ubiquitin yang dimediasi oleh ATG7 [8].

Sebagai enzim seperti E1-, ATG7 boleh menggabungkan ATG5 dan ATG12 untuk membentuk kompleks ATG5-12 yang seterusnya mengikat ATG16L1. Dengan bantuan kompleks ATG16L1/ATG5-12, ATG7 juga boleh menggalakkan konjugasi protein LC3-I kepada fosfoetanolamin untuk menjana LC3-II, yang boleh mengikat membran autofagosom dan membantu inkargo pengambilan [9, 10].

Akhirnya, autofagosom bergabung dengan lisosom untuk membentuk autolisosom, di mana kemerosotan bahan dan organel sitoplasma berlaku dengan kehadiran enzim hidrolitik lisosom. Kerja-kerja pertumbuhan telah menunjukkan hubungan antara laluan isyarat menyimpang termasuk autofagi kepada gangguan perkembangan saraf. Gangguan neurodevelopmental adalah kumpulan pelbagai jenis penyakit mental, yang dicirikan oleh kecacatan kognitif dan kemerosotan tingkah laku.

Gangguan perkembangan yang paling lazim adalah gangguan spektrum areautisme (ASDs) yang didiagnosis terutamanya oleh kecacatan dalam komunikasi dan interaksi sosial, serta tingkah laku yang terhad dan berulang [11].

ASD sering disertai dengan komorbiditi lain termasuk ketidakupayaan intelektual, kecacatan motor, dan keabnormalan pemprosesan deria [11]. Banyak kajian telah mendedahkan etiologi ASD yang dikaitkan dengan faktor genetik dan faktor bukan genetik, seperti faktor persekitaran yang mempengaruhi risiko perkembangan ASD secara saling melengkapi [12, 13].

Subset ASD termasuk autisme, tuberous sclerosis, fragile X syndrome, dan lain-lain [14]. Pautan penyebab kerosakan autophagy kepada gangguan perkembangan saraf diserlahkan oleh laporan terbaru mengenai varian ATG7 yang merosakkan dan resesif pada manusia [15].

Di sini, kami meringkaskan bukti yang menghubungkan disregulasi autophagy kepada gangguan neurodevelopmental dan mengkaji semula peranan ringkas autophagy dalam pembangunan saraf dan fungsi sinaptik.

Bukti untuk disregulasi autophagy dalam gangguan perkembangan saraf Mutasi genetik gen berkaitan autophagy dalam gangguan perkembangan saraf

TAMBAH

ASD disebabkan oleh gabungan faktor genetik dan persekitaran. Kebolehwarisan ASD dianggarkan 60-90% oleh meta-analisis [16].

Kajian genetik manusia daripada kohort besar pesakit ASD dan kawalan telah mengenal pasti banyak varian genetik yang jarang berlaku termasuk varian nombor salinan (CNV) dan varian nukleotida tunggal (SNV) yang dikaitkan dengan ASD [17, 18].

Dengan menggunakan Model Markov eXomeHidden (XHMM) kepada sampel padanan keturunan bagi kes dan kawalan ASD, Buxbaum dan rakan-rakannya sebelum ini mengenal pasti peningkatan dalam kes CNV kecil dalam ASD [19].

Dengan melakukan pengayaan dan analisis laluan gen yang terganggu oleh pemadaman dalam kes ASD, mereka melihat pengayaan ketara lima gen berkaitan autophagy termasuk GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP dan MAP1LC3B, yang merupakan ortolog mamalia kepada gen autophagy yis [19]. Atg8. Kajian ini membabitkan disregulasi autophagyin ASD.

Untuk menyokong tanggapan itu, satu kajian baru-baru ini telah melaporkan bahawa pengagregatan GABARAP meningkat dalam otak postmortem pesakit ASD dan pengurangan autophagy dalam tikus remaja interneuronsin GABAergic otak depan menyebabkan pembentukan spesies GABARAP dengan berat molekul tinggi [20]. Tikus dengan kekurangan autophagy ini memaparkan set bertindih gangguan tingkah laku sosial seperti ASD [20].

Leukoencephalopathies genetik

Leukoencephalopathies genetik adalah satu set gangguan heterogen yang dicirikan oleh kecacatan bahan putih otak dalam sistem saraf pusat (CNS), gangguan motor, ataksia, dan perkembangan kognitif terjejas [21].

Protein VPS11, yang dikodkan oleh gen VPS11, ialah komponen teras kompleks protein CORVET (vakuol teras kelas C/penambatan endosom) yang terlibat dalam pemerdagangan membran dan gabungan lisosom-endosom.

Dengan menggunakan keseluruhan exomesequencing, kajian terbaru kami melaporkan homozigositas untuk varian missense VPS11 (C846G) dalam lima individu dengan sindrom leukoencephalopathy [14].

Kajian selanjutnya menunjukkan bahawa mutasi C846G dalam VPS11 memaparkan kehilangan fungsi dalam laluan autophagy dalam sel manusia dan ikan zebra yang membawa mutasi VPS11 menunjukkan pengurangan yang ketara dalam mielinasi CNS [14]. Kajian itu mendedahkan kecacatan pada laluan11-pengantaraan autophagy-lysosometrafficking VPS sebagai mekanisme asas untuk beberapa bentuk leukoencephalopathy.

Ataxia zaman kanak-kanak

Ataxia kanak-kanak adalah penyakit yang jarang berlaku yang membawa kepada kesukaran inkoordinasi dan pergerakan, serta masalah kognitif dan kelewatan perkembangan pada kanak-kanak [22].

Kajian terbaru telah mengenal pasti mutasi missense homozigot dalam ATG5, gen teras dalam autophagy, dalam dua adik-beradik dengan ataxia kongenital [22]. Sel-sel yang diperoleh daripada subjek memaparkan kecacatan dalam aktiviti autophagy [22].

Ragi yang mempunyai mutasi homozigot ATG5 menunjukkan tahap autophagy yang lebih rendah berbanding sel normal [22].

Eksperimen lanjut menunjukkan bahawa memperkenalkan ATG5 manusia jenis liar, tetapi bukan bentuk bermutasi, ke dalam lalat buah yang kekurangan ATG5 boleh memulihkan pergerakan normal [22]. Penemuan menunjukkan bahawa mutasi dalam ATG5 bertanggungjawab untuk gejala ataxia kanak-kanak.

Mikrosefali primer

Mikrosefali primer adalah gangguan perkembangan saraf kongenital yang dicirikan oleh pengurangan lilitan kepala dan jumlah otak [23].

Dengan menggunakan keseluruhan analisis exomesequencing, kajian baru-baru ini telah mengenal pasti mutasi dominan dalam ALFY, pengekodan protein perancah autophagy, sebagai mutasi penyebab kepada mikrosefali primer [23].

Keputusan menunjukkan bahawa lalat transgenik dengan ekspresi berlebihan ALFY manusia mutan menyusun semula fenotip mikrosefali dalam pesakit manusia [23]. Eksperimen lanjut menunjukkan bahawa ALFY jenis liar, tetapi bukan ALFY manusia mutan, mengawal penyingkiran agregat DVL3 untuk mengawal isyarat Wnt [23].

Baru-baru ini, Mason et al. telah melaporkan bahawa menghapuskan ekspresi ALFY dalam otak tikus menyebabkan keterkaitan aksonal perkembangan dan menjejaskan pembentukan komisur otak depan utama [24].

Secara kolektif, penemuan ini mencadangkan bahawa autophagy yang dimediasi ALFY memainkan peranan penting dalam perkembangan otak manusia dan mikrosefali.

For more information:1950477648nn@gmail.com