Penggunaan Perencat C5 dalam Penyakit Glomerular pada 2021

Abstrak

Laluan pelengkap adalah mekanisme penting dalam imuniti semula jadi, tetapi ia juga terlibat dalam pelbagai patologi. Untuk penyakit buah pinggang, bukti kukuh tentang disregulasi dalam laluan alternatif dalam sindrom uremik hemolitik atipikal (aHUS) membawa kepada penggunaan eculizumab, perencat anti-C5 pertama yang terdapat dalam amalan klinikal. Penyelidikan asas yang intensif menghasilkan pembangunan ubat baharu yang seterusnya, seperti perencat C5 bertindak panjang, ubat oral, atau antagonis C5aR, reseptor untuk C5a. Data baharu dalam domain perencatan C5-dalam penyakit glomerular masih terhad dan tertumpu terutamanya pada 1) keberkesanan eculizumab, perencat C5 bertindak lama dalam aHUS dan 2) penggunaan avacopan, antagonis C5aR , dalam vaskulitis antibodi sitoplasma antineutrofil. Beberapa kajian baharu yang sedang dijalankan atau dirancang untuk beberapa tahun akan datang akan menilai keberkesanan perencatan C5 dalam mikroangiopati trombotik sekunder, glomerulopati C3, nefropati membran, atau nefropati immunoglobulin A.

Kata kunci

Vaskulitis berkaitan ANCA, Perencat komplemen, perencat C5, Sindrom uremik hemolitik, Penyakit buah pinggang, Mikroangiopati trombotik

pengenalan

Terapi antipelengkap pertama kali dibangunkan untuk merawat hemoglobinuria nokturnal paroxysmal (PNH), gangguan sel stem hematopoietik klonal, yang mengakibatkan ketiadaan CD59, pengawal selia sistem pelengkap, pada permukaan sel darah merah yang terjejas. Pesakit dengan PNH mengalami hemolisis intravaskular yang bergantung kepada pelengkap yang kebanyakannya diselesaikan dengan pentadbiran eculizumab, antibodi anti-C5 yang dimanusiakan [1]. Ini adalah petunjuk terobosan pertama untuk ubat ini.

Kejayaan kedua berlaku apabila eculizumab diperkenalkan dalam bidang nefrologi. Selepas ditunjukkan bahawa terdapat disregulasi laluan alternatif dalam sindrom uremik hemolitik atipikal (aHUS), eculizumab telah digunakan untuk merawat penyakit tersebut. Ia menunjukkan hasil yang mengagumkan, dengan pengurangan penyakit buah pinggang peringkat akhir daripada 50 peratus pada 1 tahun dalam kohort sejarah kepada 6 peratus -15 peratus selepas rawatan [2-5].

Dengan menyekat bahagian terminal sistem pelengkap, imuniti semula jadi sebahagiannya tidak diaktifkan, terutamanya terhadap bakteria terkapsul. Walaupun terapi ini kemudiannya merupakan faktor risiko untuk jangkitan meningokokus invasif, jangkitan boleh dicegah dengan cekap dengan vaksinasi dan antibioterapi profilaksis.

Kajian ini akan memberi tumpuan kepada penemuan terkini mengenai penggunaan ubat anti-C5 dalam penyakit glomerular. Beberapa perencat pelengkap lain (perencat laluan lektin, faktor B, dsb.) telah dibangunkan dan sedang dinilai—atau akan dinilai pada masa hadapan—untuk penyakit glomerular. Walau bagaimanapun, perkara ini tidak akan dibincangkan dalam ulasan ini.

Klik di sini untuk mengetahui apakah itu Cistanche

Sistem pelengkap: asas

Sistem pelengkap boleh diaktifkan melalui tiga laluan: laluan klasik, laluan lektin pengikat mannose dan laluan alternatif (Rajah 1). Daripada jumlah ini, laluan klasik diaktifkan selepas pengiktirafan kompleks imun oleh C1q, dan laluan lektin diaktifkan terutamanya oleh permukaan mikrob, manakala laluan alternatif diaktifkan secara spontan oleh fenomena "tick-over." Laluan alternatif menguatkan tindak balas dua laluan pertama atau boleh diaktifkan oleh properdin.

Rajah 1. Sistem pelengkap: ringkasan. Sistem pelengkap boleh diaktifkan melalui tiga laluan: laluan klasik, laluan lektin pengikat mannose, dan laluan alternatif. Laluan klasik diaktifkan berikutan pengiktirafan kompleks imun, dan laluan lektin diaktifkan terutamanya oleh permukaan mikrob, manakala laluan alternatif diaktifkan secara spontan oleh fenomena "tick-over." Laluan alternatif menguatkan tindak balas dua laluan pertama. Laluan ini membawa kepada pembentukan penukar C3, yang membelah C3 kepada C3a dan C3b. C3b kemudiannya digabungkan untuk membentuk convertase C5, yang membelah C5 kepada C5a dan C5b. C3a dan C5a adalah molekul proinflamasi. C5b, bersama-sama dengan C6, C7, C8, dan C9, membawa kepada pembentukan kompleks serangan membran (MAC), yang mengakibatkan lisis sel.

Laluan ini membawa kepada pembentukan penukar C3 (C4bC2a untuk laluan klasik dan lektin atau C3bBb untuk laluan alternatif) yang membelah C3 kepada C3a dan C3b. C3b kemudiannya digabungkan untuk membentuk penukar C5 (C4bC2aC3b untuk laluan klasik dan lektin atau C3bBbC3b untuk laluan alternatif) yang membelah C5 kepada C5a dan C5b. C3a dan C5a, dipanggil anafilatoksin, adalah molekul proinflamasi yang, berikutan pengikatan kepada reseptor sel radang mereka, mencetuskan pembebasan sitokin proinflamasi dan agen vasoaktif. Sementara itu, C3b sendiri menggalakkan opsonisasi. Bersama-sama dengan C6, C7, C8, dan C9, C5b membawa kepada pembentukan kompleks serangan membran, mengakibatkan lisis sel (sel endothelial, bakteria, dll.) [6].

Sistem pelengkap, terutamanya tick-over spontan, memerlukan kawalan ketat, yang diandaikan oleh perencat seperti faktor H, faktor I, protein kemotaktik monosit (MCP), dan CD55. Protein ini terlibat di beberapa pusat pemeriksaan untuk mengandungi tindak balas [6].

Pemendapan glomerular kompleks serangan membran telah dilaporkan dalam sebahagian besar pesakit dengan pelbagai penyakit buah pinggang tetapi terletak berbeza-beza bergantung kepada penyakit, seperti di sepanjang dinding kapilari dalam nefropati membran dan lupus; dalam mesangium dalam immunoglobulin A (IgA) nefropati dan lupus; atau di seluruh glomerulus dalam C3 glomerulopati (C3G), aHUS, dan vaskulitis yang berkaitan dengan antibodi sitoplasma antineutrofil (ANCA). Adalah menggoda untuk menguji keberkesanan terapi anti-C5 dalam keadaan ini, tetapi peranan penyebab sistem pelengkap masih tidak jelas dalam kebanyakan penyakit ini (Jadual 1) [7].

Kebanyakan terapi yang dibangunkan setakat ini untuk menyasarkan C5 menghalang pembelahan C5 kepada C5a dan C5b, tetapi ubat lain mempunyai mekanisme tindakan yang berbeza-contohnya, avacopan menyekat reseptor C5a, dan cemdisiran menghalang pengeluaran C5 dalam hepatosit. Ciri-ciri ubat perencat C5 ini ditunjukkan dalam Rajah 2.

Rajah 2. Terapi Anti-C5. (A) Ringkasan mekanisme perencatan yang berbeza bagi laluan terminal. Cemdisiran, perencat RNA, menyekat pengeluaran C5 dalam hepatosit. Eculizumab, eculizumab, crovalimab, dan nomacopan menghalang pembelahan C5 kepada C5a dan C5b. Avacopan ialah antagonis reseptor C5a yang terlibat dalam laluan keradangan. (B) Ringkasan ciri-ciri berbeza terapi anti-C5 dalam penyakit buah pinggang.

aHUS, sindrom uremik hemolitik atipikal; ANCA, antibodi sitoplasma antineutrofil; IgAN, immunoglobulin A nefropati; IV, intravena; MAb, antibodi monoklonal; MAC, kompleks serangan membran; RNAi, perencat asid ribonukleik; SC, subkutan; TMA, mikroangiopati trombotik.

Ekstrak cistanche

Sindrom uremik hemolitik atipikal

Selama hampir 10 tahun, terapi anti-C5 untuk aHUS telah menghasilkan hasil yang mengagumkan, dengan penurunan ketara dalam bilangan pesakit yang menjalani dialisis kronik selepas aHUS, peningkatan serentak dalam bilangan pesakit dengan fungsi buah pinggang yang terpelihara, dan peningkatan yang sama dalam bilangan pesakit dengan cantuman berfungsi selepas pemindahan untuk aHUS [8]. Pada tahun 2021, data baharu tersedia mengenai profil keselamatan, akibat pemberhentian dan faedah eculizumab, perencat anti-C5 baharu.

Berkenaan keselamatan eculizumab, analisis keselamatan {{0}}tahun daripada kohort pendaftaran 865 pesakit (535 dewasa dan 330 kanak-kanak) yang dirawat dengan Lebih daripada atau sama dengan 1 dos eculizumab untuk petunjuk aHUS telah dilaporkan [9]. Kumpulan ini dibandingkan dengan 456 pesakit aHUS yang tidak pernah dirawat (307 orang dewasa dan 149 kanak-kanak). Jangkitan meningokokus berlaku pada seorang kanak-kanak dan dua orang dewasa, yang mewakili 0.11 dan 0.17 kejadian, masing-masing, bagi setiap 100 tahun pesakit. Daripada tiga pesakit dengan penyakit meningokokus invasif, dua tidak menerima profilaksis antibiotik. Pesakit lain juga berisiko mendapat jangkitan serius (cth, jangkitan aspergillus atau jangkitan akibat bakteria berkapsul seperti Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae, dan Haemophilus influenzae), dengan kadar 7.48 kejadian setiap 100 pesakit-tahun pada orang dewasa dan 5.15 kejadian setiap 100 pesakit-tahun pada kanak-kanak. Sebagai perbandingan, kumpulan kawalan mempunyai 6.17 dan 1.12 kejadian, masing-masing, setiap 100 tahun pesakit. Kematian berlaku pada 4.7 peratus orang dewasa yang dirawat dan 1.8 peratus kanak-kanak yang dirawat. Jangkitan kekal sebagai punca utama kematian, bertanggungjawab untuk 33 peratus kes. Dalam kohort yang dirawat, kematian adalah kurang kerap dalam kumpulan orang dewasa yang tidak dirawat (9.9 peratus) tetapi lebih kerap daripada kanak-kanak yang tidak dirawat (0 peratus). Perbezaan ini boleh dijelaskan oleh kelemahan hipotesis pesakit dewasa yang tidak dirawat dan oleh penyakit yang kurang teruk dalam persekitaran pediatrik [9].

Maklumat penting mengenai jangkitan meningokokus invasif telah disahkan dalam kajian pendaftaran termasuk pesakit PNH dan aHUS [10] dan mereka yang mengalami neuromyelitis optica [11]. Ia dilaporkan masing-masing sebagai 0.25 dan 0.54 peristiwa setiap 100 tahun pesakit. Disebabkan oleh vaksinasi sistematik terhadap serotipe berlainan meningokokus, ACYW, dan B, dan penggunaan profilaksis penisilin, kadar jangkitan secara rutin menurun sejak 2010 dan kadar kematian kekal sangat rendah.

Memandangkan risiko jangkitan dan kos rawatan, pemberhentian eculizumab mesti dibincangkan dan ditimbang dengan risiko pengulangan aHUS. Kajian prospektif baru-baru ini [12] termasuk 55 pesakit (kedua-dua pediatrik dan dewasa) dengan sejarah aHUS yang dirawat oleh eculizumab mengkaji hasilnya selepas pemberhentian ubat. Di antara pesakit ini, 51 peratus mempunyai varian gen pelengkap yang dikaitkan dengan aHUS. Daripada pesakit tanpa varian genetik, hanya seorang yang mengalami kambuh. Kes unik ini diklasifikasikan semula selepas kajian sebagai purpura trombositopenik trombotik kongenital (aktiviti ADAMTS13 pada 5 peratus dan varian patogenik dalam gen ADAMTS13). Di kalangan pesakit yang mempunyai variasi dalam gen pelengkap, kambuh adalah lebih kerap (12 daripada 28 pesakit, 42.9 peratus). Kambuhan ini berlaku terutamanya semasa atau selepas jangkitan. Oleh itu, pesakit harus dipantau dengan teliti, terutamanya di sekitar episod berjangkit. Kadar kambuh semula boleh dianggarkan terlalu tinggi kerana 16 peratus daripada pesakit telah mengalami Lebih daripada atau sama dengan 1 kambuh sebelum dimasukkan [13]. Analisis multivariate menunjukkan peningkatan risiko berulang untuk pesakit yang dirawat dengan eculizumab dengan C5b9 larut plasma Lebih daripada atau sama dengan 300 ng/mL pada permulaan kajian. Kambuh ini dirawat dengan eculizumab, dan 11 daripada 13 pesakit memperoleh semula tahap kreatinin asas mereka. Semasa keseluruhan kajian, eculizumab tidak ditadbir untuk median selama 24 bulan dan penjimatan kos dianggarkan sebanyak €32,000,000 [12].

Ravulizumab, satu lagi antibodi monoklonal manusia yang mensasarkan epitope yang sama pada protein C5 sebagai eculizumab, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam aHUS [14]. Ubat ini direka bentuk daripada eculizumab untuk mempunyai separuh hayat yang lebih lama, menghasilkan kadar infusi setiap 8 minggu dan bukannya setiap 2 minggu dengan eculizumab. Kajian fasa III (ALXN1210-aHUS-311) ini menunjukkan bahawa eculizumab boleh mendorong tindak balas mikroangiopati trombotik (TMA) lengkap dalam 53.6 peratus pesakit dalam tempoh 26 minggu. Peningkatan dalam fungsi buah pinggang diperhatikan dalam 68 peratus pesakit, dan penyapihan dialisis adalah mungkin dalam 58 peratus pesakit yang menjalani dialisis pada peringkat awal. Kajian ini adalah percubaan satu lengan dan tidak direka untuk membandingkan natalizumab dan eculizumab. Dalam kajian C10-004 yang menilai kesan eculizumab dalam aHUS, keputusan berikut diperolehi [2]: tindak balas TMA lengkap telah dicapai dalam 56 peratus pesakit, sebarang peningkatan fungsi buah pinggang dalam 54 peratus pesakit dan antara mereka yang didialisis pada garis dasar, 83 peratus boleh diputuskan daripada teknik ini. Walau bagaimanapun, perbezaan dalam kadar penyapihan dialisis antara natalizumab dan eculizumab (58 peratus berbanding 83 peratus) menimbulkan kebimbangan [15]. Ini boleh dijelaskan oleh definisi dan populasi yang berbeza yang termasuk dalam kedua-dua kajian. Populasi berbeza dengan kemasukan 1) pusat Asia dengan tindak balas buah pinggang yang kurang lengkap dan 2) lebih sedikit pesakit dengan varian patogen dalam gen berkaitan pelengkap (57 peratus dalam kumpulan eculizumab berbanding 31 peratus dalam kumpulan eculizumab) [16 ]. Masa median untuk mencapai tindak balas TMA yang lengkap turut ditingkatkan dalam kalangan pesakit yang dirawat dengan eculizumab (86 hari berbanding 57 hari). Dalam tempoh lanjutan kajian ALXN1210- aHUS-311 [16], empat lagi pesakit mencapai tindak balas TMA lengkap, meningkatkan kumpulan tindak balas rawatan kepada 61 peratus daripada jumlah pesakit dan buah pinggang tindak balas adalah tahan lama. Profil keselamatan ranibizumab adalah serupa dengan eculizumab dalam kajian awal dan lanjutan tetapi masih memerlukan pengesahan dalam kohort yang lebih besar. Ravulizumab juga telah dikaji pada kanak-kanak dan remaja dan kelihatan selamat dan berkesan dalam kajian prospektif yang tidak terkawal termasuk 18 pesakit yang tidak pernah menerima perencat pelengkap [17].

Crovalimab molekul tunggal akan diperiksa dalam kajian fasa III (COMMUTE-a dan -p) untuk petunjuk aHUS pada pesakit dewasa atau kanak-kanak. Crovalimab adalah perencat C5 bertindak panjang yang boleh diberikan secara subkutan.

Kesimpulannya adalah seperti berikut.

• Terapi anti-C5 membawa risiko komplikasi berjangkit dalam keadaan sebenar, tetapi risiko jangkitan meningokokus invasif boleh dimodulasi dengan vaksinasi yang sesuai dan profilaksis antibiotik.

• Eculizumab boleh dihentikan dalam pesakit aHUS, yang membawa kepada kadar berulang<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, satu lagi terapi anti-C5, dengan separuh hayat yang lebih lama, berkesan dalam aHUS, tetapi ia tidak rendah berbanding dengan eculizumab setakat ini belum ditubuhkan dalam ujian perbandingan.

Serbuk cistanche

Mikroangiopati trombotik lain

Walaupun peranan penyebab laluan alternatif diterangkan dengan baik dalam aHUS, ia kurang jelas dalam bentuk TMA lain, contohnya, sindrom uremik hemolitik Shiga yang berkaitan dengan toksin (STEC-HUS) atau TMA sekunder [18]. Jika laluan alternatif bukan pergerakan utama lesi buah pinggang, maka terapi anti-C5 tidak akan berkesan.

Semasa wabak STEC-HUS 2011 di Eropah utara (terutamanya Jerman), eculizumab dinilai dalam dua kajian retrospektif yang besar dan tidak menunjukkan keberkesanan untuk hasil atau kematian buah pinggang [19,20]. Laporan kes berbilang dan siri kes telah menunjukkan potensi manfaat eculizumab dalam TMA sekunder, tetapi semua laporan adalah retrospektif, kekurangan kumpulan kawalan, dan keberkesanan relatif tertakluk kepada bias penerbitan [21,22].

Profil pesakit yang serupa tidak ditunjukkan dalam kajian genetik aHUS atau bentuk TMA yang lain. Manakala varian yang jarang berlaku (kekerapan alel < 0.1 peratus ) dalam gen pelengkap atau antibodi anti-faktor H ditemui dalam ~50 peratus hingga 60 peratus pesakit dengan aHUS, ia hanya terdapat dalam ~5 peratus STEC -HUS dan kes HUS sekunder [23,24]. Sebaliknya, aHUS primer mungkin ditemui selepas pemindahan buah pinggang sebagai pengulangan penyakit awal, semasa atau selepas kehamilan, dan semasa hipertensi malignan; dalam kes ini, varian jarang ditemui dalam, masing-masing, 29 peratus , 56 peratus dan 51 peratus pesakit [25-27]. Adalah penting untuk diingat bahawa analisis genetik dalam TMA adalah kompleks untuk ditafsirkan dan memerlukan kepakaran makmal khusus. Di samping itu, kerana keputusan tidak tersedia dengan cepat, pengurusan terapeutik tidak boleh ditangguhkan sehingga analisis genetik dilakukan.

Untuk mengelakkan masalah ini, ujian berfungsi seperti analisis ex vivo telah dibangunkan oleh kumpulan kajian yang berbeza [28]. Ia terdiri daripada mengeram serum pesakit secara in vitro pada sel endothelial yang dikultur (terutamanya sel endothelial mikrovaskular dermal manusia yang diabadikan [HMEC-1]) dan mengukur mendapan C5b9 menggunakan mikroskop confocal. Keputusan yang menjanjikan telah diterbitkan mengenai aHUS, dengan pemendapan C5b9 yang tinggi dicatatkan dalam fasa akut aHUS, yang berkurangan selepas pengampunan. Menariknya, apabila sel HMEC-1 diaktifkan oleh adenosin difosfat, pesakit dalam remisi atau bahkan mereka yang merupakan pembawa asimtomatik varian patogen dalam gen pelengkap menunjukkan pemendapan C5b9 yang meningkat [28]. Ujian ini telah dinilai dalam pesakit hipertensi malignan dan menunjukkan bahawa, dalam 26 pesakit, 18 mempunyai pemendapan besar C5b9; selanjutnya, subkumpulan ini termasuk semua pesakit dengan varian patogen dalam gen pelengkap (9 daripada 18, 50 peratus ) [29]. Ujian ini juga telah dinilai dalam TMA menengah lain, dan pengaktifan pelengkap ex vivo didapati dalam perkadaran pesakit yang berbeza-beza antara 59 peratus dan 100 peratus [30-32], dengan beberapa bukti tidak langsung keberkesanan eculizumab. Perlu ditegaskan bahawa ujian berfungsi ini sukar dilakukan dan membiak dalam makmal bukan khusus, jadi ujian teguh yang membolehkan pengenalpastian pantas aHUS pengantara pelengkap masih belum dibangunkan. Di samping itu, bukti klinikal yang kukuh tentang keberkesanan ubat anti-C5 dalam HUS sekunder adalah kurang.

Pada tahun ini, Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, USA) melancarkan percubaan klinikal terkawal plasebo secara rawak untuk menilai keberkesanan eculizumab dalam beberapa TMA menengah (NCT04743804) tetapi tidak termasuk, sebagai contoh, pesakit yang hamil atau yang menghidap kanser. AKARI Therapeutics (New York, NY, USA) juga akan menilai nomacopan dalam TMA berkaitan pemindahan sel stem hematopoietik kanak-kanak semasa percubaan fasa III, label terbuka, tidak terkawal (NCT04784455). Kajian ini akan meningkatkan pengetahuan kita tentang perencatan C5 dalam TMA sekunder.

suplemen cistanche

C3 glomerulopati

C3G, termasuk penyakit deposit padat (DDD) dan C3 glomerulonephritis (C3GN), adalah satu lagi penyakit yang melibatkan disregulasi laluan alternatif. Sesetengah pesakit membawa varian yang jarang berlaku dalam gen berkaitan pelengkap, dan yang lain mempunyai auto-antibodi yang berpotensi C3 dan/atau C5 convertase, seperti faktor nefritik C3 dan C5 [33]. Penyakit ini secara teorinya boleh mendapat manfaat daripada perencatan C5.

Insiden penyakit jarang ini sukar untuk dianggarkan dan mungkin berbeza antara 1 dan 3 kes, masing-masing, setiap 1,000,000 orang [33] dan, memandangkan pengelasan dalam C3G belum ditakrifkan dengan baik , adalah bermasalah untuk melakukan ujian terkawal rawak. Sehingga kini, dua kajian retrospektif [34,35] dan dua percubaan prospektif tidak terkawal telah mencuba penilaian keberkesanan eculizumab dalam petunjuk ini [36,37]. Kajian pertama pada tahun 2012 adalah kajian bukti konsep yang menilai keberkesanan eculizumab dalam enam pesakit (tiga dengan DDD dan tiga dengan C3GN) dengan biopsi protokol selepas 1 tahun rawatan. Sebagai penanda ramalan yang berpotensi untuk tindak balas terhadap rawatan, penulis mencadangkan tahap C5b9 larut yang tinggi dalam serum pada permulaan eculizumab. Peningkatan sC5b9 ini hanya melibatkan tiga pesakit daripada enam; dua daripadanya mempunyai tindak balas klinikal yang baik [36]. Dua ujian berikut adalah siri retrospektif, yang pertama melaporkan tujuh pesakit (lima dengan C3GN dan dua dengan DDD) [35] dan yang kedua menilai semua 26 pesakit dengan C3G yang dirawat oleh eculizumab dari pendaftaran Perancis [34]. Welte et al. [35] melaporkan hasil yang menggalakkan (peningkatan atau penstabilan fungsi buah pinggang) dalam lima daripada tujuh pesakit mereka. Kajian pendaftaran Perancis melaporkan tindak balas klinikal keseluruhan dalam 23 peratus dan tindak balas klinikal separa dalam 23 peratus lagi pesakit, masing-masing. Faktor-faktor yang dikaitkan dengan tindak balas klinikal keseluruhan termasuk sebahagian besar glomerulonephritis progresif yang cepat, dengan anggaran kadar penapisan glomerular yang rendah pada permulaan eculizumab dan kehadiran bulan sabit selular pada biopsi. Tiada perbezaan statistik diperhatikan dalam tahap serum C5b9 larut dalam kajian ini [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3.5 g. Hanya tiga daripada 10 pesakit mencapai tindak balas terhadap rawatan (dua separa dan satu pengampunan lengkap), yang ditakrifkan oleh pengurangan 50 peratus proteinuria dan perkumuhan<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Ia masih perlu ditentukan sama ada bahagian proksimal lata pelengkap, cth, C3, C3a, dan C3b, sebenarnya tidak memainkan peranan utama dalam penyakit ini. Untuk menjawab soalan ini, terdapat rancangan untuk mengkaji tiga molekul dalam C3G: iptacopan, perencat faktor B; danicopan, perencat faktor D; dan narsoplimab, perencat laluan lektin.

Kesimpulannya, eculizumab boleh memberi manfaat kepada sesetengah pesakit, seperti mereka yang mempunyai bentuk sabit C3G. Walau bagaimanapun, pemerhatian ini adalah berdasarkan bilangan pesakit yang rendah dan tidak boleh dianggap sebagai cadangan.

Vaskulitis antibodi sitoplasma antineutrofil

Patogenesis vaskulitis yang berkaitan dengan ANCA diketahui melibatkan sistem pelengkap. Neutrofil memainkan peranan penting dalam penyakit ini dan, selepas disiapkan oleh sitokin, mereka bertanggungjawab untuk lesi endothelial. Pada masa yang sama, neutrofil mendorong pembebasan properdin dan faktor B, yang penting untuk pengaktifan laluan alternatif. Laluan alternatif menghasilkan penjanaan C5a, yang menguatkan tindak balas keradangan dengan merekrut dan menyemai neutrofil lain [38,39].

Dalam model eksperimen virus berkaitan adeno pada tikus, didapati bahawa C5a dan C5aR adalah pemain utama dalam lesi vaskular [40]. Selepas itu, avacopan, antagonis oral reseptor C5a, telah dinilai dalam dua kajian fasa II (CLEAR dan CLASSIC). Kajian CLEAR menunjukkan tidak rendah diri avacopan untuk tindak balas klinikal dan profil keselamatan dalam patologi ini [41]. Walaupun percubaan itu ditetapkan sebagai kajian bukan rendah diri, terdapat tanda-tanda keberkesanan yang lebih besar untuk avacopan apabila mempertimbangkan Skor Aktiviti Vaskulitis Birmingham (BVAS). Kajian itu melibatkan 67 pesakit dibahagikan kepada tiga kumpulan kajian: prednison dos tinggi (60 mg setiap hari), prednison dos rendah (20 mg setiap hari) ditambah 30 mg avacopan dua kali sehari, dan 30 mg avacopan dua kali sehari sahaja. Kajian CLASSIC menilai dua dos avacopan yang berbeza (10 atau 30 mg dua kali sehari) dalam kombinasi dengan penjagaan standard (SOC) berbanding SOC sahaja [42]. Ia juga menunjukkan profil keselamatan yang baik dan dos avacopan yang lebih tinggi seolah-olah mengurangkan masa untuk pengampunan.

Baru-baru ini, terdapat laporan daripada kajian fasa III (ADVOCATE) [43] yang direka untuk membandingkan kortikosteroid berbanding avacopan, kedua-duanya dengan cyclophosphamide atau rituximab. Kumpulan kortikosteroid menerima dos tirus prednison sehingga hari ke-140, disesuaikan dengan berat dan umur setiap pesakit. Ini sepadan dengan dos permulaan 60 mg prednison untuk orang dewasa dengan berat Lebih daripada atau sama dengan 55 kg. Kumpulan avacopan menerima 30 mg dua kali sehari selama 52 minggu tempoh kajian. Kedua-dua kumpulan juga menerima plasebo dan rituximab selama 4 minggu atau cyclophosphamide selama 12 minggu, diikuti dengan azathioprine pada minggu ke 15. Penggunaan glucocorticoid telah dibenarkan semasa tempoh pemeriksaan, dan 75 peratus daripada pesakit menerima dos bersamaan prednison sebanyak 46.7 ± 53.2 mg/hari dalam kumpulan avacopan.

Tiada perbezaan diperhatikan antara kedua-dua kumpulan berkenaan remisi pada minggu ke-26 (masing-masing 72.3 peratus vs. 70.1 peratus, untuk avacopan dan kortikosteroid), tetapi avacopan lebih baik untuk mencapai remisi berterusan pada minggu ke-52 (masing-masing 65.7 peratus vs. 54.9 peratus) . Ini merupakan satu kejayaan penting untuk terapi anti-pelengkap kerana ia boleh mengurangkan morbiditi berjangkit yang berkaitan dengan penyakit ini (sebarang jangkitan dalam 68.1 peratus berbanding 75.6 peratus, masing-masing, dan sebarang jangkitan oportunistik yang serius dalam 3.6 peratus berbanding 6.7 peratus, masing-masing; untuk avacopan dan prednison).

Walau bagaimanapun, rejimen tirus kumpulan prednison boleh dipersoalkan dengan gangguan glukokortikoid pada minggu ke-20. Gangguan itu lebih cepat daripada kajian lain dalam vaskulitis ANCA seperti yang ditunjukkan oleh kajian PEXIVAS, yang memulihara glukokortikoid sekurang-kurangnya sehingga minggu 52, walaupun dalam rejimen dos yang dikurangkan [44]. Meta-analisis juga menunjukkan bahawa kursus glukokortikoid yang lebih lama dikaitkan dengan kambuhan yang lebih sedikit [45]. Penyingkiran glukokortikoid yang cepat ini boleh meningkatkan kadar kambuh pada minggu ke-52 apabila, pada masa yang sama, rawatan berterusan tersedia dalam kumpulan avacopan. Sebaliknya, ia boleh memandang rendah risiko berjangkit rejimen glukokortikoid yang lebih lama.

Kesimpulannya, avacopan sebahagiannya boleh menggantikan glukokortikoid dalam vaskulitis ANCA untuk mengurangkan kesan sampingan kortison yang terkenal, dengan had seperti yang diterangkan sebelum ini-iaitu, penyerapan glukokortikoid dalam pesakit avacopan dan penyapihan glukokortikoid yang cepat dalam kumpulan lain.

Kapsul cistanche

Immunoglobulin A nefropati dan lupus nefritis

Nefropati IgA (IgAN) adalah penyebab umum glomerulonephritis di seluruh dunia dan akibatnya penyakit buah pinggang kronik. Sistem pelengkap nampaknya terlibat dalam penyakit ini, dengan kajian kepentingan seluruh genom mengenal pasti keluarga gen CFHR sebagai lokus kerentanan, dengan kesan bertentangan dicatatkan untuk gen CFHR individu; contohnya, kekurangan CFHR1/CFHR3 homozigot adalah pelindung, manakala tahap plasma FHR5 yang dipertingkatkan adalah faktor risiko bebas [46]. Pemendapan mesangial IgA yang kerap dengan C3 dan C5b9 diperhatikan, malah terdapat kemungkinan korelasi antara keamatan pemendapan C5b9 dan keterukan penyakit [7].

Kajian eksperimen dalam model tetikus IgAN juga menunjukkan bahawa strain kalah mati untuk C3aR atau C5aR mempunyai pemendapan IgA yang lebih rendah dalam mesangium. Penggunaan antagonis C3aR dan C5aR mengurangkan percambahan sel akibat IgA in vitro dan pengeluaran interleukin-6 dan MCP-1, yang terlibat dalam laluan keradangan [47]. Beberapa laporan kes melaporkan potensi kesan positif perencatan C5 [48,49], tetapi tiada ujian kawalan rawak belum diterbitkan.

Kajian fasa II telah dilancarkan pada tahun 2015 untuk penilaian avacopan antagonis C5aR dalam IgAN (NCT02384317), tetapi tiada keputusan tersedia lagi. Kajian cemdisiran (NCT03841448) dirancang untuk petunjuk ini. Cemdisiran adalah perencat RNA yang secara khusus menyasarkan hati dan menyekat pengeluaran hepatik C5. Keberkesanan dan keselamatan eculizumab (NCT04564339) akan dinilai pada pesakit dengan nefritis lupus proliferatif atau IgAN dalam ujian klinikal fasa II.

Lupus nefritis adalah manifestasi klinikal yang kerap bagi lupus erythematosus sistemik. Penyakit ini dikaitkan dengan pemendapan kompleks imun dengan komponen pelengkap laluan klasik ("corak rumah penuh") di buah pinggang. Sesetengah model tetikus telah menunjukkan bahawa ia boleh memberi manfaat untuk menyasarkan C3aR atau C5aR untuk mengurangkan keradangan buah pinggang [50].

Kesimpulannya, penyakit glomerular lain seperti IgAN atau lupus nefritis boleh mendapat manfaat daripada terapi anti-pelengkap, tetapi tidak ada bukti sebenar keberkesanan yang tersedia setakat ini.

Kesimpulan

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, terdapat hasil yang luar biasa daripada perencatan C5 dalam aHUS primer, termasuk yang dicetuskan oleh kehamilan atau selepas pemindahan buah pinggang, dan terdapat hasil yang menarik daripada antagonis C5aR dalam vaskulitis ANCA. Keberkesanan ubat-ubatan ini perlu dikaji dalam ujian klinikal yang lebih besar dan dinilai dalam konteks TMA sekunder. Beberapa percubaan sedang dijalankan pada masa ini. Perencat C5 bertindak panjang yang baru, seperti ranibizumab atau crovalimab, boleh meringankan beban rawatan kronik. Bentuk perencat pelengkap subkutaneus dan oral juga boleh meningkatkan toleransi dan pematuhan rawatan. Yang penting, sekatan C5 memerlukan pemantauan yang teliti serta vaksinasi anti-meningokokus dan anti-bioterapi profilaksis untuk mengurangkan risiko berjangkit yang wujud dalam ubat-ubatan ini.

Rujukan

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. Perencat pelengkap eculizumab dalam hemoglobinuria malam paroxysmal. N Engl J Med 2006;355:1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourman M, Campistol JM, et al. Perencat pelengkap terminal eculizumab pada pesakit dewasa dengan sindrom uremik hemolitik atipikal: percubaan satu lengan, label terbuka. Am J Kidney Dis 2016;68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Sindrom uraemik hemolitik. Lancet 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Perencat pelengkap terminal eculizumab dalam sindrom hemolitik-uremik atipikal. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Keberkesanan dan keselamatan eculizumab dalam sindrom uremik hemolitik atipikal daripada 2-lanjutan tahun kajian fasa 2. Int Buah Pinggang 2015;87:1061–1073.

6. Walport MJ. Pelengkap. Pertama daripada dua bahagian. N Engl J Med 2001;344:1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Pemendapan kompleks serangan membran dalam buah pinggang manusia yang sihat dan berpenyakit. Immunol Depan 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. Penggunaan sekatan pelengkap yang sangat individu telah merevolusikan hasil klinikal selepas pemindahan buah pinggang dan epidemiologi buah pinggang sindrom uremik hemolitik atipikal. J Am Soc Nephrol 2019;30:2449– 2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Keselamatan Eculizumab: pengalaman lima tahun dari pendaftaran sindrom uremik hemolitik atipikal global. Rep Int Buah Pinggang 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Ahli Parlimen Caby-Tosi, Marantz JL, et al. Eculizumab dalam hemoglobinuria nokturnal paroxysmal dan sindrom uraemik hemolitik atipikal: 10-analisis farmakovigilans tahun. Br J Haematol 2019;185:297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Istana J, et al. Keselamatan dan keberkesanan jangka panjang eculizumab dalam aquaporin-4 IgG-positif NMOSD. Ann Neurol 2021;89:1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Penghentian Eculizumab pada kanak-kanak dan orang dewasa dengan sindrom hemolitik-uremik atipikal: kajian multisenter prospektif. Darah 2021;137:2438– 2449.

13. Brodsky RA. Eculizumab dan aHUS: untuk berhenti atau tidak. Darah 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. Perencat C5 bertindak panjang, eculizumab, adalah berkesan dan selamat pada pesakit dewasa dengan sindrom uremik hemolitik atipikal naif untuk melengkapkan rawatan perencat. Int Buah Pinggang 2020;97:1287–1296.

15. Menne J. Adakah ravulizumab merupakan rawatan pilihan baru untuk sindrom uremik hemolitik atipikal (aHUS)? Int Buah Pinggang 2020;97:1106– 1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. Keberkesanan dan keselamatan jangka panjang pelengkap C5 inhibitor eculizumab bertindak panjang untuk rawatan sindrom uremik hemolitik atipikal pada orang dewasa. Rep Int Buah Pinggang 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. Perencat C5 bertindak panjang, eculizumab, adalah berkesan dan selamat pada pesakit kanak-kanak dengan sindrom uremik hemolitik atipikal naif untuk melengkapkan rawatan perencat. Int Buah Pinggang 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Pelengkap dalam mikroangiopati trombotik sekunder. Rep Int Buah Pinggang 2021;6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. Penjagaan sokongan terbaik dan pertukaran plasma terapeutik dengan atau tanpa eculizumab dalam Shiga-toxin-producing E. coli O104:H4 induced hemolytic-uraemic syndrome: analisis pendaftaran STEC-HUS Jerman. Pemindahan Dail Nephrol 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Pengesahan strategi rawatan untuk enterohaemorrhagic Escherichia coli O104:H4 disebabkan sindrom uraemik hemolitik: kajian kawalan kes. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Inhibitor komplemen berguna dalam sindrom uremik hemolitik sekunder. Int Buah Pinggang 2019; 96:826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Inhibitor pelengkap tidak berguna dalam sindrom uremik hemolitik sekunder. Int Buah Pinggang 2019; 96:829–833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. Melengkapkan varian gen dan sindrom uremik hemolitik berkaitan Escherichia coli yang menghasilkan toksin Shiga: kajian genetik dan klinikal retrospektif. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:364– 377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. Sindrom uremik hemolitik atipikal dan sekunder mempunyai persembahan yang berbeza dan tiada faktor risiko genetik yang biasa. Int Buah Pinggang 2019;95:1443– 1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. Sindrom uremik hemolitik dalam kehamilan dan selepas bersalin. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Kesan kecemasan hipertensi dan varian pelengkap yang jarang berlaku pada persembahan dan hasil sindrom uremik hemolitik atipikal. Haematologica 2019;104:2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. Lengkapkan mikroangiopati trombotik de novo yang berkaitan dengan mutasi selepas pemindahan buah pinggang. Am J Transplant 2008;8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. Dinamik pengaktifan pelengkap dalam aHUS dan cara memantau terapi eculizumab. Darah 2014;124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Faktor diagnostik dan risiko untuk kecacatan pelengkap dalam kecemasan hipertensi dan mikroangiopati trombotik. Hipertensi 2020;75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. Ujian ex vivo pengaktifan pelengkap pada endothelium untuk terapi eculizumab individu dalam sindrom uremik hemolitik. Am J Kidney Dis 2019;74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et al. Melengkapkan pengaktifan dan mikroangiopati trombotik. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Landskap fungsional dan genetik disregulasi pelengkap sepanjang spektrum mikroangiopati trombotik dan potensi implikasinya terhadap hasil klinikal. Rep Int Buah Pinggang 2021;6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, et al. Glomerulopati C3: memahami penyakit buah pinggang yang didorong oleh pelengkap yang jarang berlaku. Nat Rev Nephrol 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Corak tindak balas klinikal terhadap eculizumab pada pesakit dengan glomerulopati C3. Am J Kidney Dis 2018;72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Merawat glomerulopati C3 dengan eculizumab. BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab untuk penyakit deposit padat dan C3 glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. Sekatan convertase C5 dalam glomerulonephritis membranoproliferatif: percubaan klinikal satu lengan. Am J Kidney Dis 2019;74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Patogenesis dan campur tangan terapeutik untuk vaskulitis yang berkaitan dengan ANCA. Nat Rev Rheumatol 2019;15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Patogenesis vaskulitis yang berkaitan dengan ANCA: pandangan terkini daripada model haiwan. Curr Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. Sekatan reseptor C5a (CD88) melindungi daripada MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et al. Percubaan rawak perencat reseptor C5a avacopan dalam vaskulitis yang berkaitan dengan ANCA. J Am Soc Nephrol 2017;28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. Rawatan tambahan dengan avacopan, perencat reseptor c5a oral, pada pesakit dengan vaskulitis yang berkaitan dengan antibodi sitoplasma antineutrofil. ACR Open Rheumatol 2020;2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; Kumpulan Kajian ADVOCATE. Avacopan untuk rawatan vaskulitis yang berkaitan dengan ANCA. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Pertukaran plasma dan glukokortikoid dalam vaskulitis berkaitan ANCA yang teruk. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Kesan tempoh terapi glukokortikoid pada kadar berulang dalam vaskulitis berkaitan antibodi sitoplasma antineutrofil: analisis meta. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. Pelengkap perencat dalam ujian klinikal untuk penyakit glomerular. Immunol Depan 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. Menyasarkan reseptor C3a/C5a menghalang percambahan sel mesangial manusia dan mengurangkan nefropati immunoglobulin A pada tikus. Clin Exp Immunol 2017;189:60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Penggunaan eculizumab dalam nefropati IgA bulan sabit: bukti prinsip dan teka-teki? Clin Kidney J 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Rawatan Eculizumab untuk menyelamatkan fungsi buah pinggang dalam nefropati IgA. Pediatr Nephrol 2014;29:2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Sistem pelengkap adalah sasaran terapeutik yang berpotensi dalam penyakit reumatik. Nat Rev Rheumatol 2017;13:538–547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Jabatan Rawatan Rapi dan Nefrologi Akut, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, Perancis