Peranan Antioksidatif Perubatan Tradisional Cina dalam Penyakit Parkinson

Fahim Muhammad a,1 , Yan Liu b,1 , Yongtao Zhou c,d , Hui Yang e , Hongyu Li a,b,*

sebuah Kolej Sains Hayat, Universiti Lanzhou, Lanzhou, China

b Sekolah Farmasi, Universiti Lanzhou, Jalan Barat Donggang No. 199, Lanzhou, 730020, China

c Jabatan Neurologi, Hospital Xuanwu Universiti Perubatan Capital, Beijing, China

d Pusat Klinikal untukParkinson penyakit, Universiti Perubatan Capital, Beijing, China

e Institut Biologi Akademi Sains Gansu, China

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kaitan etnofarmakologi:Neuroprotektiftradisional cinaUbat(TCM) telah diamalkan dalam perubatan alternatif dari awal lagi. Sebatian neuroprotektif yang berasal dari TCM, seperti Chrysin, Cannabidiol, Toonasinoids, dan -Aaron, memberikan keberkesanan yang ketara terhadapParkinsonpenyakit(PD). Selanjutnya, TCM neuroprotektif ini (tradisional cinaUbat)menunjukkan sifat antioksidan, anti-radang, anti-tumor, anti-septik, analgesik. Penyelidikan terkini menunjukkan bahawa pengurangan dalam spesies oksigen reaktif (ROS) mengurangkan ketoksikan -synuclein (-syn) dan meningkatkan penjanaan semula neuron dopaminergik, ciri utama PD. (Parkinsonpenyakit). Oleh itu, kesan neuroprotektif novel TCM (tradisional cinaUbat)kerana aktiviti antiradikalnya memerlukan penyiasatan mendalam.

Matlamat kajian:Kajian ini bertujuan untuk menyedarkan TCM neuroprotektif (tradisional cinaUbat)dan komponennya dengan sifat anti-oksidatifnya kepada komuniti saintifik untuk penyelidikan masa depan.

Kaedah:Maklumat berkaitan TCM neuroprotektif (tradisional cinaUbat)telah dikumpulkan daripada pangkalan data saintifik (PubMed, Web of Science, Google Scholar, ScienceDirect, SciFinder, Wiley Online Library, ACS Publications dan CNKI). Maklumat juga diperoleh daripada MS dan Ph.D. tesis, buku, dan pangkalan data dalam talian. Literatur yang dipetik dalam ulasan ini bermula dari 2001 hingga 2 Jun 0201.

Keputusan:Terapi novel untuk PD(Parkinsonpenyakit)boleh diakses, kebanyakannya bergantung pada Rivastigmine dan Donepezil, menawarkan untuk memperlahankan perkembangan penyakit pada peringkat awal tetapi menerima banyak keburukan. Penyelidik cuba mencari ubat yang berpotensi terhadap PD, yang mahir dalam mencegah atau menyembuhkan perkembangan penyakit, tetapi masih perlu dikenal pasti lebih lanjut. Penghinaan oksidatif dan disfungsi mitokondria dianggap sebagai punca utama degenerasi neuro. Spesies oksigen reaktif (ROS) adalah satu-satunya agen penyebab dalam semua interaksi, yang membawa kepada PD(Parkinsonpenyakit), daripada disfungsi mitokondria, ketoksikan agregat -syn, dan degenerasi neuron DA. Ia terbukti daripada keseimbangan redoks, yang nampaknya merupakan pendekatan terapeutik yang penting terhadap PD dan diperlukan untuk aktiviti neuron yang penting.

Kesimpulan:Kajian kami menerangkan TCM yang baru ditemui (tradisional cinaUbat)dan sifat neuroprotektif dan antioksidannya. Tetapi juga mengemukakan pendekatan rawatan yang mungkin terhadap PD(Parkinsonpenyakit)untuk penyelidik akan datang.

Kata kunci:Parkinsonpenyakit, Spesies oksigen reaktif,tradisional cinaUbat, Alpha-sinuklein, neuron Dopaminergik

Perubatan Tradisional Cinaherba Cistancheboleh merawatPenyakit Parkinson

Produk Cistanche dari Chengdu Wecistanche

1. Pengenalan

Parkinsonpenyakit(PD) ialah neuro-degeneratif progresif kedua di dunia dan gangguan kronik yang biasa selepas penyakit Alzheimer (AD). PD(Parkinsonpenyakit)adalah gangguan neurodegeneratif yang berkaitan dengan usia dengan kira-kira 1 peratus kelaziman pada orang yang berumur 60 tahun ke atas dan 4 peratus daripada populasi di atas umur 85 tahun (Wright Willis et al., 2010). Faktor utama yang terlibat dalam memulakan PD(Parkinsonpenyakit)adalah degenerasi neuron dopaminergik (DA) dan pengumpulan -synuclein (-syn) dalam substantia nigra par compact (SNPs) otak. PD(Parkinsonpenyakit)menyebabkan gegaran, kekakuan, dan pergerakan perlahan (Hirsch et al., 2016; Kalinderi et al., 2016; Van Den Eeden et al., 2003). Menurut statistik, PD menjejaskan 0.3 peratus daripada keseluruhan penduduk di negara perindustrian, manakala pervasiveness menunjukkan peningkatan ~ 1 peratus daripada populasi berumur lebih 60 tahun (Zou et al., 2014). Pada masa yang sama, kadar kejadian PD yang dilaporkan adalah 8-18 setiap 100K individu setiap tahun. Sepanjang 60 tahun yang lalu, permulaan PD menunjukkan peningkatan yang teruk dalam kadar kelaziman (Rajah 1). Melalui data meta-analisis di seluruh dunia, kadar kejadian PD adalah kira-kira 40 kali lebih dominan pada individu yang berumur Lebih daripada atau sama dengan 80 berbanding mereka yang berumur 40-49 (de Lau dan Breteler, 2006). Biasanya, PD adalah luar biasa pada individu<40 years="" old="" (chong="" et="" al.,="" 2015).="" but="" patients="" are="" apt="" to="" live="" with="" the="" disease="" for="" many="" years="" due="" to="" its="" slow="" and="" progressive="" nature="" (trinh="" and="" farrer,="" 2013).="" therefore,="" the="" vast="" spreading="" rate="" of="" pd="" tends="" to="" be="" high="" in="" the="" elderly="" (i.e.,="" 80="" years="" of="">

Tambahan pula, kajian menunjukkan bahawa PD(Parkinsonpenyakit)adalah lebih tinggi dalam populasi lelaki berbanding wanita (Lin dan Farrer, 2014). Perbezaan dikira secara statistik antara dua kumpulan umur (49-59) (Blandini, 2013). Tetapi perbezaan antara jantina secara perbandingan lebih kecil antara umur 49-59 dan lebih ketara pada orang sekitar umur 80 tahun (Li et al., 2011). Salah satu punca utama PD(Parkinsonpenyakit)adalah spesies oksigen reaktif (ROS), yang secara aktif merosot neuron DA dan meningkatkan penyelewengan protein -syn sebagai entiti intrasel toksik (Wang et al., 2015; Yan et al., 2013). Memandangkan tuntutan masyarakat dan beban ekonomi PD terhadap keluarga yang terjejas menggalakkan ahli neurobiologi untuk segera mengenal pasti dan membangunkan ubat terapeutik pelindung saraf dengan sifat anti-oksidatif.

Rajah 1. Menghuraikan ringkasan tentang kelaziman PD(Parkinsonpenyakit)dalam populasi Cina berbanding dengan Eropah dan juga menunjukkan meta-analisis kelaziman PD di seluruh dunia, termasuk kos setiap pesakit PD.

1.1. Variasi dalam tanda dan gejala PD

Fungsi motor tersendiri yang tertinggi termasuk bradikinesia, ketegaran, gegaran rehat, dan ketidakpastian postur. Ciri bukan motor terdiri daripada gejala psikiatri, gangguan kognitif, disfungsi penciuman, dan disfungsi autonomi (Li et al., 2011). Oleh itu, ramai PD(Parkinsonpenyakit)sub-kategori, termasuk ketidakstabilan postur dan gegaran yang dikaitkan dengan kegagalan kognitif, kesukaran dalam ramalan, dan kemajuan penyakit yang lebih tinggi (Su et al., 2021). Subtipe tambahan mencadangkan mekanisme patogenik yang pelbagai dan pembangunan untuk beberapa PD(Parkinsonpenyakit)sifat (Surmeier et al., 2017). Secara neuropatologi, PD dikategorikan oleh kehilangan neuron, dikaitkan dengan pengumpulan -syn sebagai badan Lewy (LB) dan kemasukan sitoplasma, terutamanya dalam batang otak dan kawasan kortikal otak (Poewe et al., 2017). Kajian semasa menunjukkan bahawa tekanan oksidatif, salah pengendalian protein, dan disfungsi mitokondria memainkan peranan penting dalam patogenesis PD sporadis. Kaedah ini dipujuk oleh faktor bukan genetik, mungkin dalam interaksi dengan faktor genetik yang terdedah (Lu et al., 2017). Oleh itu, kesedaran diperlukan mengenai faktor bukan genetik untuk memahami patogenesis penyakit dan meningkatkan strategi terapeutik dengan berkesan (Lu et al., 2013). Kajian kumpulan berasaskan populasi yang luas, terancang dan masa depan sesuai untuk mengkaji keberkesanan beberapa faktor risiko yang berpotensi dan persatuannya (Wang et al., 2011). Tekanan oksidatif (OS) mempunyai peranan penting dalam gangguan neurologi; kebelakangan ini, perhatian khusus telah diberikan kepada OS dalam beberapa penyakit otak, termasuk PD. Pada hakikatnya, pengeluaran ROS yang berlebihan di tapak rantai pengangkutan elektron (ETC) mitokondria dianggap sebagai punca kematian neuron (Bohnen dan Albin, 2011). Sehingga kini, tiada sebarang penawar kekal untuk PD, dan rawatan secara amnya adalah simptomatik. Pendekatan rawatan yang tersedia baru-baru ini untuk penyakit neurodegeneratif menyasarkan hanya sebahagian kecil daripada populasi, hanya mengurangkan gejala gangguan dan gagal untuk mencegah perkembangan penyakit (Selikhova et al., 2009). Oleh itu, saintis memindahkan minat mereka ke arah neuroprotektif TCM (tradisional cinaUbat)dengan sifat anti-oksidatif untuk mencegah dan menyembuhkan perkembangan PD melalui menyasarkan pengeluaran spesies radikal bebas dalam mitokondria DLL untuk mengurangkan OS.

1.2. Disregulasi mitokondria dan PD(Parkinsonpenyakit)

Mitokondria menggambarkan peranan penting dalam kehidupan dan kematian sel organisma. Mitokondria melakukan pelbagai perkembangan pengawalseliaan utama dalam sel organisma: generasi ROS (Han et al., 2020), kematian sel apoptosis (Tamtaji et al., 2020), homeostasis kalsium (Elyasi et al., 2020), asid amino dan metabolisme nitrogen , pengeluaran ATP, heme, dan biosintesis dan detoksifikasi besi-sulfur (De Virgilio et al., 2016; Kulisevsky et al., 2013). Mitokondria membekalkan sejumlah besar tenaga selular dalam bentuk ATP melalui kitaran fosforilasi oksidatif; disebabkan kitaran ini, elektron dipindahkan daripada kofaktor oleh kompleks I–IV, terletak di dalam membran mitokondria dalam (Yang et al., 2020). Di pelbagai tapak mitokondria ETC, ROS boleh dijana, terutamanya pada kompleks I hingga III, di mana elektron hampir tidak bocor kepada oksigen dan membuat anion superoksida (O2.-) untuk menghasilkan ROS dalam mitokondria (Yamaguchi et al., 2020). Mitokondria adalah tapak utama pengeluaran ROS di peringkat selular, dengan kira-kira 1-4 peratus pengambilan O2 mitokondria berubah kepada ROS (Ahmed et al., 2021). Selain itu, dalam ETC, tindak balas enzimatik berlaku yang mengandungi enzim -ketoglutarat dehidrogenase yang menghasilkan superoksida. Superoksida selular maksimum ditukar kepada H2O2, sama ada melalui tindak balas redoks atau dismutase spontan (Akanji et al., 2021). H2O2 ialah radikal bebas yang stabil dan telap membran, reaktif, mempunyai jangka hayat yang panjang, dan membenarkan resapan dalam sel. Sebagai spesies aktif redoks, H2O2 boleh mencederakan beberapa enzim dengan mengoksidakan kumpulan tiolnya. H2O2 boleh dimusnahkan oleh antioksidan mitokondria dan sistem sitosolik. Ia boleh menjana radikal hidroksil (OH) reaktif dalam kewujudan kation Fe ditambah 2 oleh tindak balas Fenton (Bento-Pereira dan Dinkova-Kostova, 2021). Kerana potensi pengoksidaan OH yang kuat boleh membahayakan makromolekul (DNA dan protein) di tapak asal. Kemudian, kumpulan OH menjadi unsur yang sangat berbahaya untuk organisma melalui disregulasi mitokondria, penyebab penting PD.(Parkinsonpenyakit).

Perubatan Tradisional CinaCistanchebolehmerawat Penyakit Parkinson

cistanche tubulosa vs deserticola

1.3. ROS dan PD

Penjanaan ROS oleh NO sintase dikaitkan dengan pelbagai tingkah laku berbahaya. Mitokondria juga merupakan sumber ROS, yang nampaknya menyumbang kepada penuaan dan penyakit neurodegeneratif. Contoh lain untuk menjana ROS ialah kompleks logam, cytochrome P450, dan monoamine oxidase (Yan et al., 2013). Kerosakan DNA oksidatif akibat ROS adalah salah satu entiti yang jelas dalam PD(Parkinsonpenyakit)(Chen et al., 2020). Penyebab utama kematian sel neuron ialah disfungsi mitokondria dan OS. Selepas itu, pendekatan terapeutik yang meningkatkan ROS dan meningkatkan fungsi mitokondria dalam mencegah PD(Parkinsonpenyakit)dijelaskan secara menyeluruh dalam senario semasa. ROS, seperti radikal hidroksil, hidrogen peroksida, dan superoksida, dihasilkan secara berterusan dalam organisma aerobik. Dalam keadaan fisiologi normal, tahap pengeluaran ROS berada dalam keseimbangan dengan kapasiti antioksidan. OS adalah ancaman utama bagi sistem saraf pusat (CNS), terutamanya disebabkan penggunaan oksigen yang tinggi dan juga pengayaannya dalam asid lemak tak tepu, menjadikannya mudah terdedah kepada peroksidasi lipid. Ini adalah beberapa faktor yang menyebabkan peningkatan pengeluaran ROS dalam PD (Fu et al., 2020). Kecederaan daripada OS telah dikaitkan dengan patogenesis penyakit neurodegeneratif, termasuk PD(Parkinsonpenyakit)dan pelbagai gangguan lain yang berkaitan (Rajah 2). PD(Parkinsonpenyakit)berkongsi pelbagai ciri patologi, yang terdiri daripada pemendapan protein abnormal ( -Syn) yang dikaitkan dengan pengaktifan mikroglial dan perubahan dalam keseimbangan redoks tisu untuk mendorong ROS (Angelova, 2021). Itulah sebab bagaimana PD(Parkinsonpenyakit)menyumbang kepada peningkatan pengeluaran ROS. Kaedah ini dipujuk oleh faktor bukan genetik, mungkin dalam interaksi dengan faktor genetik yang terdedah (Ghosh et al., 2020). Oleh itu, kesedaran tentang faktor bukan genetik diperlukan untuk memahami patogenesis penyakit dan memperbaiki strategi terapeutik dengan berkesan. Walaupun kekurangan Kompleks I dalam rantai pernafasan mitokondria, disregulasi generasi apoptosis saraf, degenerasi neuron DA, dan mutasi genetik LRRK2, SNCA, PINK1, semuanya adalah kemungkinan penyebab pembentukan ROS dalam PD (Dorszewska et al., 2021). Hakikatnya, penyertaan pengeluaran ROS yang berlebihan menyebabkan tekanan oksidatif. Tekanan oksidatif telah dikaitkan dengan patogenesis PD (A et al., 2020). Jumlah anti-oksida yang besar diperlukan untuk mencapai kesan pertahanan dalam CNS pesakit PD. Selain itu, pemberian anti-oksidan tidak mencukupi untuk menghapuskan ketoksikan ROS pada dos yang tinggi, mengakibatkan tingkap terapeutik kecil terbuka dalam gangguan neurologi. Ini menyerlahkan keperluan untuk pendekatan alternatif untuk mengatasi secara terapeutik dan meneutralkan kesan buruk ROS. Kemudian untuk memulihkan keseimbangan redoks selular melalui sifat antioksida daripada ubat herba (Zeng, 2017).

Rajah 2. Kemungkinan mekanisme tindakan disfungsi mitokondria melalui ROS yang membawa kepada PD(Parkinsonpenyakit).

1.4. Tekanan oksidatif (OS) dan PD(Parkinsonpenyakit)

OS ialah mekanisme utama gangguan neurologi yang boleh membahayakan CNS secara langsung. OS ialah tindak balas lata yang dicirikan oleh penambahan ketara sebatian teroksida. Pengoksidaan sebatian yang dipertingkatkan ini mengganggu permintaan oksigen dan mengurangkan antioksidan. Oleh itu, molekul tidak stabil dan sitotoksik yang dipanggil radikal bebas (ROS) dihasilkan. Sebilangan kecil ROS tidak menyebabkan kerosakan dan berkoordinasi dengan sistem anti-oksida badan untuk mengekalkan homeostasis normal. Anti-oksidan diwakili oleh enzim anti-oksida sebagai faktor perlindungan ROS, contohnya katalase (CAT), superoxide dismutase (SOD), dan glutathione-S-transferase (GST); manakala faktor anti-oksidan bukan enzim terdiri daripada karotenoid, melatonin, dan unsur mikro (Blesa et al., 2015). Faktor-faktor ini bersatu antara satu sama lain untuk melindungi daripada kecederaan ROS. Enzim seperti SOD biasanya berfungsi dalam hubungan dengan faktor anti-oksidan bukan enzim, yang dipanggil faktor bersama, dan menubuhkan tempat perlindungan anti-pengoksidaan untuk meneutralkan radikal bebas, dan dengan itu memulihkan homeostasis dalaman yang normal. Walau bagaimanapun, sebaik sahaja ROS mengatasi aktiviti anti-oksidan selular, OS berlaku, membawa kepada pengumpulan sebatian sitotoksik yang mengakibatkan kegagalan enzim, gangguan protein (-Syn), dan pengoksidaan lipid (Sarrafchi et al., 2016). Selanjutnya, OS membawa kepada pemusnahan tisu neuron DA dalam SNPc, yang penting dalam PD(Parkinsonpenyakit)patogenesis. Tidak dinafikan, dalam CNS, OS memberikan sumbangan yang besar sebagai kerosakan oksidatif kepada lipid, protein, dan DNA. Tetapi asid lemak tak tepu adalah yang paling terdedah kepada peroksidasi lipid, dan OS memberi kesan teruk kepada fungsi lipid untuk mengekalkan kecairan dan kebolehtelapan membran. Begitu juga, kerosakan DNA oleh OS mengubah sifat pengekodannya pada transkripsi atau mengganggu fungsi metabolik normal dan kerosakan ini berlaku kebanyakannya pada pengubahsuaian selepas terjemahan (Narne et al., 2017). Akibatnya, beberapa gen penyebab PD seperti PINK1, DJ-1, PARKIN, LRRK2 dan SNCA menjana dan mempengaruhi fungsi mitokondria untuk menyebabkan penjanaan ROS terdedah kepada OS. Oleh itu, kaedah homeostatik selular seperti mitophagy dan ubiquitin-proteasomes juga berada di bawah pengaruh OS (Desai et al., 2018). Interaksi antara pelbagai mekanisme genetik dan sporadis menyumbang kepada neurodegenerasi akibat tindak balas oksidatif yang membawa kepada OS, merosakkan protein patogenik selular yang penting ( -syn), dan menyebabkan degenerasi neuron DA (Rajah 3). Oleh itu, pelbagai bentuk monogenik PD(Parkinsonpenyakit)telah ditemui dengan mutasi dalam kinase ulangan yang kaya dengan leucine-2 (LRRK2). LRRK2 adalah penyebab paling biasa PD sporadis dan genetik. LRRK2 adalah protein kompleks dengan mutasi domain pemangkin yang terlibat dalam patogenesis PD(Parkinsonpenyakit)(Shah et al., 2018). Mutasi G2019S biasa dikaitkan dengan peningkatan aktiviti kinase dan menyebabkan kecacatan pada autophagy, struktur sitoskeletal dan pengangkutan vesikel sinaptik. Baru-baru ini, diperhatikan bahawa LRRK2-G2019S mendorong OS dan kecederaan melalui penyahaktifan anti-oksidan mitokondria yang mampu mengawal tindakan LRRK2 pada peringkat mitokondria. Oleh itu anti-oksida diperlukan untuk mengekalkan persekitaran oksidatif dan meminimumkan kecederaan ROS pada tahap mitokondria (Ramos-Gonzalez et al., 2021). Ubat herba adalah sumber utama anti-oksidan, termasuk pelbagai sebatian lain yang mengambil bahagian dalam mengurangkan pengeluaran ROS pada rawatan, contohnya, flavonoid berasaskan tumbuhan (Jadual 1).

Rajah 3. Menggambarkan kemungkinan mekanisme tegasan oksidatif melalui ROS yang membawa kepada PD(Parkinsonpenyakit). ROS dihasilkan di mitokondria ETC melalui tindak balas redoks. Disebabkan kekurangan anti-oksidan, ROS yang berlebihan menjana dan mengganggu SNCA, PINK-1, DJ-1 dan LRRK-2 untuk membentuk protein -Syn. Mutasi genetik ini menjejaskan laluan degradasi protein melalui penyahaktifan jentera lisosom, dan akibatnya, -Pengumpulan Syn menyebabkan demensia badan Lewy, satu bentuk awal tekanan oksidatif. Tambahan pula, pengeluaran ROS yang berlebihan juga tidak seimbang sistem pertahanan anti-oksidatif dalam sel dan menyebabkan pengumpulan besi. Pengumpulan zat besi ini menyebabkan kerosakan pada metabolisme dopamin. Ringkasnya, angka tersebut menerangkan peranan awal ROS melalui pelbagai laluan untuk menjana tekanan oksidatif, yang merupakan punca utama PD.(Parkinsonpenyakit)dalam sel neuron.

1.5. -Syn dan PD(Parkinsonpenyakit)

Protein yang berkaitan dengan mitokondria -syn mengambil bahagian dalam pengeluaran tenaga mitokondria dan biogenesis secara amnya dikaitkan dengan PD(Parkinsonpenyakit)patogenesis (Ryan et al., 2015). Fibrillar, oligomerik, dan -Syn tidak larut adalah protein neurotoksik yang dipengaruhi oleh beberapa faktor. Formula badan Lewy dan neurit Lewy dalam neuron PD(Parkinsonpenyakit)pesakit adalah kemasukan agregat -syn (Lashuel et al., 2013). Pengumpulan -syn ini memainkan peranan utama dalam perkembangan PD dan meningkatkan ancaman demensia badan Lewy (Mittal et al., 2017). Dalam kajian tisu otak pesakit PD, protofibril -syn dan oligomer sangat dikawal (Duffy et al., 2018). -syn boleh mengikat dan menyetempat dengan membran mitokondria dan mengganggu fungsi. Beberapa faktor yang bertindak pada struktur -syn terdiri daripada pengubahsuaian pasca translasi dan mutasi genetik (Ono et al., 2011). Selain itu, aktiviti kompleks I dan III yang mengurangkan -syn dalam membran dalaman mitokondria tikus mencadangkan hubungan rapat antara fungsi mitokondria dan -syn melalui peraturan metabolisme lipid (Ferrer et al., 2011). Mutasi -syn (A30P dan A53T) dalam membran dalam mitokondria bertanggungjawab untuk keupayaan amphiphilic fosfolipid, yang membawa kepada disfungsi mitokondria dengan menghentikan aktiviti kompleks I (Guardia-Laguarta et al., 2014). Mutasi in vivo, -syn A30P mungkin menyumbang kepada kerosakan oksidatif dalam mitokondria dan mencetuskan apoptosis mitokondria (Kleiner et al., 2021). Kesan oksidatif dan nitrat ini pada sisa -syn menggalakkan pengagregatan -syn yang tidak normal. Manakala, mutasi LRRK2, DJ-1, Parkin dan PINK1 yang diiktiraf dalam genetik PD merangsang pengumpulan -syn, mencetuskan tekanan oksidatif dan mengganggu persekitaran homeostasis dalaman neuron (Shah et al., 2020). Walaupun mekanisme ketoksikan -Syn pada membran mitokondria kekal halus, petunjuk yang memprovokasi ialah disfungsi mitokondria mungkin merupakan faktor pertama yang terlibat dalam pengagregatan neurotoksik -Syn dalam neuron DA SNPc. Baru-baru ini, penyelidikan yang dijalankan pada tikus Mito-Park mengesahkan bahawa kerosakan DNA mitokondria terlibat dalam pembentukan -syn agregasi di sebelah pembentukan badan Lewy. Secara inklusif, kemungkinan terdapat hubungan bersama antara patologi agregat -syn dan disfungsi mitokondria manakala mutasi DJ-1 LRRK2, PINK1dan PARKIN terlibat dalam kemajuan patologi -syn (Ryan et al., 2015). Selain itu, penyelidikan terdahulu menerangkan kesan berfaedah -syn pada peringkat selular dan bukannya kesan buruk yang dinyatakan di atas. Ia menunjukkan bahawa dalam keadaan tertentu, -syn bertindak sebagai protein yang berguna untuk kehidupan sel. Ini berlaku apabila endogen -syn dilawan dengan mabuk methamphetamine. Manakala, disregulasi protein sistein-string- alpha chaperone membawa kepada patologi sel, yang dilawan oleh -syn over-expression. Selaras dengan ini, ungkapan upregulation -syn melindungi sel daripada kerosakan dopamin oksidatif. Tambahan pula, pemendekan -syn, bersama-sama dengan pengurangan - dan -synuclein, mengubah suai struktur dan fungsi otak (Oueslati et al., 2015; Ryskalin et al., 2018).

1.6. Neuron dopaminergik (DA) dan PD(Parkinsonpenyakit)

DA is a neurotransmitter under physiological conditions and shows an integral role in locomotory movement, learning, and memory (Mishra et al., 2018). DA is also one of the most widely deliberated neurotransmitters in the brain due to its contribution to neurological and numerous mental disorders. In the CNS of mammals, midbrain dopaminergic neurons are the primary source of producing DA. DA group cells function for the brain's identification and localization via histo fluorescence (Beaulieu and Gainetdinov, 2011). DA is anatomically and functionally situated in the mesencephalon and diencephalon of the brain region (Carmichael et al., 2021). This brain region consisted of nearly 90% of the DA brain cells. Most likely, the very popular is the nigrostriatal system, which originates in SNPc. The SNPc pathway plays an essential function in controlling voluntary motor movements (Speranza et al., 2021). DA neurons are related to >1 peratus daripada jumlah bilangan neuron otak dan memainkan peranan penting dalam mengawal selia pelbagai ciri otak ringkas. Kemungkinan besar, mereka terlibat dalam tingkah laku motor, motivasi, dan ingatan kerja (Walton et al., 2020). Dalam ketoksikan neuron DA, tekanan oksidatif memainkan peranan dominan melalui disregulasi mitokondria, penyebab utama PD(Parkinsonpenyakit)(Ferrazzoli et al., 2020). TCM(tradisional cinaUbat)memainkan peranan penting dalam memulihkan neuron DA degeneratif melalui sifat anti-oksidatif sebagai sebahagian daripada preskripsi tradisional dalam sejarah perubatan (Chen et al., 2007). Penyelidikan terdahulu mengesahkan bahawa TCM dengan sifat anti-oksidatif menyokong 6-ODA yang mendedahkan neuron DA dalam pelbagai model PD dan fungsi ingatan terjejas (Zhang et al., 2015; Zou et al., 2014). TCM neuroprotektif yang digunakan sebelum ini dengan pelbagai sifat disebut di bawah.

Perubatan Tradisional CinaCistanchebolehmerawat Penyakit Parkinson

antosianin

2. Sasaran terapeutik terdahulu TCM neuroprotektif dengan sifat anti-oksidatif terhadap PD(Parkinsonpenyakit)

Ginkgo biloba [G. biloba] ialah TCM yang sangat popular(tradisional cinaUbat), dan ekstraknya digunakan secara meluas untuk merawat gangguan gangguan ingatan untuk masa yang lama (Li et al., 2020). Pra-rawatan ekstrak G. Biloba mengurangkan degenerasi neuron DA dalam tikus eksperimen yang mabuk dengan neurotoksin 6-hidroksidopamin (6-OHDA), bergantung kepada dos (Guo et al., 2015; Ren dan Zuo, 2012 ). Ekstrak selanjutnya G. Biloba meningkatkan defisit motor, meningkatkan koordinasi otot, meneutralkan produk sampingan peroksidasi lipid, dan memulihkan glutation (GSH) dalam SNPc. Manakala ekstrak G. Biloba pra-rawatan memulihkan katalase dan superoksida dismutase (SOD). EGb761 ialah komponen daripada G. Biloba dan disfungsi yang dipertingkatkan dengan ketara pada tikus yang mabuk oleh 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP). Selain itu, EGb761 dengan ketara mengurangkan kehilangan tahap dopamin yang disebabkan oleh MPTP dalam otak (B ajenaru et al., 2021). Kesan neuroprotektif EGb761 terhadap rawatan MPTP dikaitkan dengan pengurangan generasi ROS dan perencatan peroksidasi lipid (Yin et al., 2021). Begitu juga, pra-rawatan Dengan ania somnifera [W. Ekstrak Somnifera] menunjukkan sifat anti-oksidatif dalam 6-model PD (tikus) yang dirawat dengan ODA (Rajput et al., 2017; Sengupta et al., 2016). Dalam kajian lain, pentadbiran bersama ekstrak Centella Asiatica dalam tikus yang dirawat MPTP dengan ketara memulihkan ketoksikan yang disebabkan oleh MPTP dalam biomarker oksidatif dan meningkatkan bilangan enzim anti-oksidan dalam striatum dan hippocampus (Haleagrahara dan Ponnusamy, 2010). Tambahan pula, Rhizoma Curcuma longa dalam Cina Jiang Huang pada rawatan dengan ketara menghalang pengurangan GSH dan peroksidasi lipid yang dijana MPTP dan meningkatkan ekspresi SOD dan SNPc (Jurenka, 2009). Begitu juga, Quercus dentata (Q. dentata) dalam bahasa Cina [Hu shu] ialah TCM yang terkenal dan melemahkan degenerasi dengan ketara melalui 6-pendedahan-OHDA dalam PD(Parkinsonpenyakit)model tikus (Taib et al., 2020). Di samping itu, Q. dentate pada rawatan mengurangkan generasi ROS mitokondria, meningkatkan ekspresi SOD dan glutathione peroksidase (GPx) berbanding dengan kumpulan kawalan (Lee et al., 2020). Pra-rawatan selanjutnya bagi quercetin meningkatkan keseimbangan motor dan penyelarasan isyarat dalam tikus eksperimen yang dirawat dengan MPTP dan dengan ketara mengurangkan tahap 4-hidroksi-2- nominal (4-HNE) dalam SNPC otak berbanding dengan kumpulan kawalan. Selain itu, ekstrak quercetin mempunyai sifat anti-oksidatif, mengurangkan pengeluaran ROS dengan ketara, dan meningkatkan ekspresi SOD dalam otak (Benaeur et al., 2021; Gomes et al., 2014). Radix Scutellaria (R. Scutellaria) dalam bahasa Cina [Huang qin] ialah salah satu TCM yang berkesan(tradisional cinaUbat)ubat yang digunakan secara meluas untuk merawat demensia pada orang tua. Sebagai contoh, R. Scutellaria melindungi neuron dopamin daripada toksin dan meningkatkan fungsi motor dalam tikus makmal yang dirawat MPTP bergantung kepada dos. Manakala, R. Scutellaria memulihkan ekspresi biomarker anti-oksidan dalam striatum otak (Gaire et al., 2014; Zhao et al., 2020). Dalam PD(Parkinsonpenyakit),apoptosis telah dianggap sebagai mekanisme utama kematian neuron DA. Beberapa pemula dan caspases algojo campur tangan dalam apoptosis. Pengaktifan caspase pemula-9 mengantara laluan intrinsik yang terkenal dipanggil laluan pengantaraan mitokondria. Begitu juga, pengaktifan caspase-8 mengantarkan laluan apoptosis ekstrinsik yang dikenali sebagai laluan pengantaraan reseptor kematian sel. Kedua-dua caspase pemula bersatu menjadi satu laluan caspase algojo dan terdiri daripada caspase-3 dan caspase-6. Oleh itu, pengaktifan caspases algojo membawa kepada ciri morfologi apoptosis, seperti pemecahan DNA seterusnya. Kajian terkumpul menunjukkan sifat anti-apoptosis dari beberapa ekstrak herba Cina. Sifat anti-apoptosis TCM ini(tradisional cinaUbat)memainkan peranan yang sangat penting dalam membasmi PD dan perkembangannya. Contohnya, Pra-rawatan Ginsenoside (Rg1) ubat berasaskan komponen daripada Radix ginseng dalam bahasa Cina dipanggil [Ren shen] meningkatkan protein Bcl-2 anti-apoptosis dan Bcl-2 mRNA, dan mengurangkan Bax pro-apoptosis, ekspresi mRNA Bax dalam tikus yang dirawat MPTP (Lee et al., 2012; Zhou et al., 2014). Dalam kajian lain, Herba Cistanche (H. Cistanche) dalam bahasa Cina [Rou Cong Rong] menghentikan pengurangan dopamin dan meningkatkan fungsi motor pada rawatan pada tikus yang terdedah kepada MPTP. Selain itu, H. Cistanches mengurangkan pengaktifan yang disebabkan oleh MPTP bagi laluan isyarat pro-apoptosis caspase-3 dan caspase-8 (Li et al., 2016). Manakala Fructus Mori (F. Mori) dalam bahasa Cina dipanggil [Sang Shen] kajian ekstrak dalam tikus mabuk MPTP menunjukkan bahawa ia meningkatkan defisit motor dengan ketara dan mengurangkan generasi ROS mitokondria berbanding dengan kumpulan kawalan (Deng et al., 2014; Kim dan Oh, 2013). Kajian in vitro, ekstrak buah Mulberi pada rawatan melindungi garisan sel SHSY5Y melalui menghalang laluan isyarat apoptosis (Liu et al., 2020; Tam et al., 2021). Begitu juga, ekstrak Radix Notoginseng (R. Notoginseng) dalam bahasa Cina [San Qi] pada rawatan mengurangkan ungkapan -Syn dan mengawal pro-caspase-3, pro-caspase-9 caspase-12, dan ekspresi isyarat pro-apoptosis berbanding dengan kumpulan kawalan. Tambahan pula, R. notoginseng menggalakkan molekul dengan sifat tegasan anti-oksidatif dan menghalang ekspresi enzim pro-radang dalam tikus model PD (Lan et al., 2012). Radix chuanxiong (R. chuanxiong) dalam bahasa Cina [Chuan xiong], ialah TCM yang sangat popular dan telah digunakan secara meluas untuk menyembuhkan penyakit buah pinggang, jantung dan otak selama beratus-ratus tahun (Chen et al., 2019; Zeng, 2017). Pentadbiran tetramethylpyrazine bis-nitrone (TN-2), terbitan daripada R. chuanxiong, kepada tikus yang terdedah kepada MPTP selama 14-hari menghalang pengurangan dopamin berbanding dengan kumpulan kawalan (Zeng et al., 2018 ). Selanjutnya, TN-2 pada rawatan mengawal disfungsi Bcl-2 dan ungkapan Bax serta mengaktifkan protein caspase (Jin et al., 2014).

Begitu juga, Radix Salviae Miltiorrhizae (RS Miltiorrhizae), dalam bahasa Cina [Danshen], adalah herba tradisional yang terkenal digunakan secara meluas untuk merawat penyakit neurodegeneratif selama beribu-ribu tahun. Tanshinone I ialah salah satu flavonoid bioaktif utama RS Miltiorrhizae. Modulasi tindak balas berlebihan mikroglial mungkin menandakan sasaran terapeutik baru untuk mengurangkan kemajuan gangguan neurologi. Tanshinone I telah dinilai untuk mengurangkan neuro-radang pada rawatan melalui menghalang ekspresi mRNA TNF-, IL-1, iNOS, dan pembebasan TNF- dan nitric oxide (NO) dalam lipopolysaccharide (LPS) -activated microglial laluan (Phung et al., 2020).

Manakala pengaktifan mikroglial boleh memberikan perlindungan saraf melalui perencatan neuro-radang. Neuroinflammation selular ini telah dikaitkan sebagai salah satu faktor penyebab pelbagai penyakit neurodegenerative seperti PD(Parkinsonpenyakit). Laluan metabolik sphingolipid (SMP) memainkan peranan penting dalam percambahan sel, kemandirian, kemotaksis, dan keradangan saraf dalam makrofaj periferal. Sphingosine kinase1 (SphK1), enzim penting SMP, dan reseptornya dinyatakan dalam sel mikroglial tikus, di mana SphK1 mengubah ekspresi sitokin pro-radang nitrik oksida dalam mikroglia yang terdedah dengan LPS. Rawatan LPS meningkatkan mRNA SphK1 dan ekspresi protein dalam mikroglia. Penindasan SphK1 oleh perencatnya mengurangkan ekspresi mRNA iNOS, TNF-, IL-1, dan pembebasan TNF- dan nitrik oksida (NO) dalam mikroglia diaktifkan LPS (Jiang et al., 2020).

Selain itu, penambahan sphingosine 1 fosfat (S1P), produk pecahan metabolisme sphingolipid, meningkatkan tahap ekspresi TNF-, IL-1, dan iNOS serta pengeluaran TNF- dan NO dalam mikroglia teraktif. Oleh itu, untuk meringkaskan, penindasan SphK1 dalam mikroglia diaktifkan menghalang pengeluaran sitokin pro-radang dan NO, dan penambahan S1P eksogen kepada mikroglia diaktifkan meningkatkan tindak balas keradangan mereka. Selain itu, pengeluaran sitokin pro-radang kronik oleh mikroglia juga telah terlibat dalam modulasi SphK1, S1P, dan neuro-radang (Yuan et al., 2020). Oleh itu, metabolisme sphingolipid di bawah TCM(tradisional cinaUbat)rawatan boleh dilihat sebagai pendekatan terapeutik yang berpotensi pada masa hadapan dalam kawalan neuroinflammation untuk menyembuhkan gangguan neurodegenerative (Rahman et al., 2021).

Seperti yang dinyatakan di atas, semua TCM(tradisional cinaUbat)dan peranan neuroprotektif mereka melalui mengikuti pelbagai mekanisme terhadap PD(Parkinsonpenyakit)memainkan peranan penting dalam sains neurologi. Tetapi kajian ke atas mereka tidak mencukupi untuk memenuhi keperluan sebenar PD untuk mencegah atau membasmi sepenuhnya. Oleh itu, penyelidik otak di seluruh dunia sedang mengusahakan bahan pelindung saraf dan ekstrak daripada ubat herba untuk menemui rawatan berkesan terhadap PD. Oleh itu, adalah tugas yang mendesak dan mencabar dalam sains asas dan perubatan klinikal untuk membangunkan sintetik baharu atau mencari ubat semula jadi untuk merawat gangguan neurodegeneratif. Terapi penggantian berasaskan dopamin terdiri daripada prekursor dopamin; namun, kesan malang mungkin muncul pada masa hadapan untuk kegunaan jangka panjang (Wu et al., 2021). Farmakoterapi novel dan terapi penggantian sel yang biasa digunakan sebelum ini pada model manusia memerlukan penilaian yang meluas (Zhu et al., 2021).

Perubatan Tradisional CinaCistanchebolehmerawat Penyakit Parkinson

cistanche propiedades

3. TCM neuroprotektif yang baru ditemui dengan sifat anti-oksidatif terhadap PD(Parkinsonpenyakit)

Pendekatan rawatan semasa yang boleh diakses untuk gangguan saraf hanya menyasarkan sebahagian kecil individu, hampir tidak memperbaiki gejala penyakit dan gagal menghentikan kemajuan. Ubat yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) terhadap PD(Parkinsonpenyakit), seperti Rivastigmine dan Donepezil, mengurangkan PD(Parkinsonpenyakit)gejala dan memperlahankan kemajuan, tetapi tidak selamat untuk kegunaan jangka panjang. Rawatan L-DOPA memperbaiki gejala motor PD(Parkinsonpenyakit)dalam kebanyakan pesakit tetapi sering menyebabkan komplikasi motor, diiktiraf sebagai dyskinesia yang disebabkan oleh L-DOPA kerana penggunaan jangka panjangnya. Ubat yang diluluskan oleh FDA pada masa ini untuk merawat PD(Parkinsonpenyakit)tahan terhadap antimalaria dan antibiotik, selain daripada sistem kardiovaskular dan endokrin. Semua masalah sedemikian dengan rawatan semasa akhirnya membawa kepada hilang upaya kekal atau kematian pesakit. Beberapa metodologi farmakologi sedang diperiksa, melibatkan ekstrak semulajadi daripada TCM(tradisional cinaUbat)untuk menyampaikan kesan berfaedah terhadap PD (Guo et al., 2007). Ubat konvensional anti-parkinsonisme secara berkesan meningkatkan simptom PD semasa beberapa tahun permulaan permulaan pada pesakit seperti yang dinyatakan di atas (Prasad dan Hung, 2021). Pesakit PD kadangkala kurang mengalami simptom bukan motor (kemurungan, kebimbangan, dan kerengsaan). Walaupun, dalam cara lain, sangat mengalami turun naik motor seperti deria, neuropsychiatrik, gastrousus, dan tanda autonomi, termasuk keletihan, sakit dan gangguan tidur. Gejala motor dan tiada motor ini mungkin adalah hasil rawatan dengan mediator dopaminergik (Rota et al., 2020). Pelbagai kajian telah mengiktiraf bahawa gejala motor PD adalah bercantum dalam semua peringkat dengan pembahagian asas kualiti hidup (Meloni et al., 2020). TCM(tradisional cinaUbat)mempunyai sejarah aplikasi yang panjang di seluruh dunia dan secara beransur-ansur dianggap sebagai ubat alternatif untuk menghapuskan gangguan melalui pelbagai pendekatan (Matos et al., 2021; Ren dan Zuo, 2012). Sejarah panjang, penggunaan meluas, tradisi lama dan bilangan maksimum rekod perubatan tanpa kesan sampingan menyerlahkan nilai keseluruhan TCM(tradisional cinaUbat). Selama beberapa tahun, penyelidikan tentang hubungan antara komponen aktif (preskripsi) TCM dan penyakit neurodegeneratif telah diterbitkan dalam banyak jurnal SCI. Berita ini menggalakkan saintis memahami mekanisme TCM dengan perspektif penyelidikan baharu, memberikan asas teori baru untuk aplikasi klinikal. Mekanisme molekul tepat tindakan TCM dengan sifat anti-oksidatif terhadap penyakit neurologi masih dalam siasatan dan perlu dikaji pada skala penuh. Walau bagaimanapun, pengoptimuman pengeluaran ROS melalui laluan anti-oksidatif Nrf2, yang mengambil bahagian dalam pengeluaran PD melalui DLB (Lewy Bodies dementia), adalah difikirkan dengan baik untuk menjadi matlamat utama produk TCM ini (Ji, (2021) Ji et al., 2021a,b). Calon yang menjanjikan dari TCM neuroprotective dengan sifat anti-oksidatif memerlukan peneutralan kerosakan yang dimediasi ROS melalui merangsang enzim antioksidan endogen yang dilokalkan dalam CNS. Enzim ini terdiri daripada peroksiredoxin, katalase, dan superoksida dismutase (Schreibelt et al., 2007; van Muiswinkel et al., 2005). Transkripsi protein sitoprotektif dikawal oleh faktor transkripsi nuklear Nrf2, yang memainkan peranan penting dalam peraturan tindak balas redoks selular (Nguyen et al., 2004). Walau bagaimanapun, pada pendedahan ROS, Nrf2 terlepas daripada Keap1 sitoplasma. Kemudian ia translokasi ke dalam nukleolus nukleus, melekatkannya pada unsur tindak balas anti-oksidan kawasan promoter gen dan mengekod enzim antioksidan (Nguyen et al., 2003). Begitu juga, banyak xenobiotik yang terdiri daripada 1, 2-dithiole-3-thione, tertbutyl hydroquinone, sulforaphane dan dimetil fumarat meniru isyarat oksidatif sementara yang menyokong transkripsi enzim anti-oksidan dipacu Nrf2-(Itoh et al ., 2003). Dalam makalah ini, kami menyemak penglibatan TCM neuroprotektif dengan sifat anti-oksidatif untuk mengurangkan kecederaan yang disebabkan oleh ROS dalam patologi PD dengan mengikuti laluan terhasil anti-oksidan yang disebabkan oleh Nrf{25}}perlindungan yang diduga (Clements et al., 2006) Jadual 1. Selain itu, TCM neuroprotektif sebelum ini mempamerkan aktiviti anti-apoptosis melalui peningkatan Bcl-2 dan mengurangkan ekspresi Bax pada tahap mRNA pada rawatan (Li et al., 2014; Xue et al., 2014). Di samping itu, TCM neuroprotektif ini mengaktifkan laluan autophagy dan menghapuskan ketoksikan protein yang tidak normal pada tahap selular dalam SNPc (Ting et al., 2018). OS menerangkan prosedur yang merosakkan hasil daripada ketidakseimbangan antara pembentukan ROS dan pertahanan anti-oksidan yang terhad. Disebabkan oleh peningkatan pengeluaran ROS dan/atau pertahanan antioksidan yang terjejas, gangguan dalam keseimbangan redoks selular akhirnya membawa kepada perubahan oksidatif makromolekul biologi, seperti protein, lipid dan asid nukleik (Ganie et al., 2016).

Siasatan telah mengiktiraf banyak tumbuhan yang menunjukkan sifat perubatan terhadap penyakit neurodegeneratif seperti PD(Parkinsonpenyakit)dalam beberapa dekad yang lalu. Nama-nama komponen TCM neuroprotektif yang baru ditemui telah disenaraikan dalam Jadual 1, dengan sifat anti-oksidatif. Oleh itu, tujuan menulis artikel ulasan ini adalah untuk membincangkan beberapa TCM (Baishao, Shichangpu, Danggui, Shanzhuyu, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, HuangQin) dalam persekitaran kepada potensi neuroprotektif mereka dengan sifat anti-oksidatif sebagai ciri tambahan terhadap DLB dan PD (Jadual: 1) (Ren dan Zuo, 2012).

4. Masalah semasa untuk diatasi dalam terapi PD

Beberapa kajian menyebut bahawa TCM(tradisional cinaUbat)rawatan terlibat dalam pengubahsuaian pasca transkrip di peringkat mRNA (Lyu et al., 2019). Perubahan ini boleh memberi manfaat atau membawa kepada peranan berbahaya dalam PD(Parkinsonpenyakit), memerlukan siasatan lanjut secara besar-besaran. Sebagai contoh, ekstrak daun G. Biloba digunakan untuk merawat gangguan neurologi kronik. Oleh itu, oligonukleotida microarrays berketumpatan tinggi telah digunakan untuk menerangkan kesan transkrip dalam kortikal dan hippocampus tikus SNPc. Analisis ekspresi gen mRNA menunjukkan perubahan lebih daripada 3-kali ganda dalam ekspresinya. Dalam korteks, mRNA untuk persatuan microtubule dan threonine phosphatase telah dipertingkatkan dengan ketara. Kajian menunjukkan bahawa makanan tikus yang ditambah dengan ekstrak G. Biloba membezakan kesan neuromodulator dalam vivo dan menunjukkan perubahan ekspresi genomik (Singh et al., 2019). Oleh itu, penyiasatan lanjut diperlukan untuk memantau tindakan biologi ekstrak yang dirawat di peringkat pasca transkrip. Sementara, dalam kajian lain, penyambungan mRNA prekursor adalah langkah penting dalam pengubahsuaian pasca transkripsi ekspresi gen, memberikan pengembangan ketara proteom berfungsi organisma eukariotik dengan nombor gen terhad pada TCM neuroprotektif.(tradisional cinaUbat)rawatan. Purata gen manusia terdiri daripada tujuh intron dan lapan ekson, menghasilkan tiga atau lebih isoform mRNA penyambung alternatif. Kajian biokimia membenarkan analisis struktur, fungsian dan komposisi kompleks penyambungan pada pelbagai fasa dalam kitaran spliceosomes. Mekanisme penyambungan alternatif termasuk sambungan mRNA-protein bagi faktor penyambungan dengan tapak pemantauan yang dipanggil penambah atau penyenyap. Oleh itu, mutasi yang membawa kepada penyakit sering dijumpai di tapak splice berhampiran sempadan akson atau intron atau bahkan boleh berlaku berhampiran elemen penambah kawal selia atau penyenyap RNA. Bersama-sama, kajian ini memberikan persepsi sistematik tentang bagaimana himpunan spliceosome, dinamiknya, dan pemangkinan berlaku dan bagaimana jentera splicing alternatif dikawal dan berkembang oleh TCM (Fu et al., 2013; Han et al., 2017). Penemuan sedemikian menjadikan jentera spliceosome sebagai sasaran baharu dan menarik untuk TCM(tradisional cinaUbat)dan komponennya sebagai intervensi terapeutik terhadap PD. Selain itu, ia boleh menjadi ancaman dalam bentuk TCM dan kesan tingkah laku komponen neuroprotektifnya terhadap mengubah tindakan jentera penyambungan. Dalam CNS, penyambungan alternatif adalah mekanisme berkesan yang mengawal fungsi gen (Su et al., 2018), tetapi kajian lanjut perlu dilakukan secara meluas di bawah pengaruh TCM neuroprotektif dengan sifat anti-oksidatif dalam masa hadapan.

5. Sasaran terapeutik masa depan PD(Parkinsonpenyakit)

5.1. Tyrosine phospho-transferase (Fyn)

Fyn ialah kinase bukan reseptor keluarga Src dan sangat dikaitkan dengan perkembangan otak, peraturan sistem imun dan percambahan sel. Secara kolektif, kajian pra-klinikal menunjukkan peranan progresif Fyn dalam aspek patogenesis PD. Ia boleh mengawal fosforilasi -syn, kematian neuron DA yang disebabkan oleh OS atau peningkatan glutamat dan eksitotoksik neuroinflamasi dalam pengantaraan laluan isyarat. Penemuan ini mencadangkan bahawa penyasaran terapeutik Fyn atau laluan berkaitannya mungkin mencirikan metodologi baru terhadap PD(Parkinsonpenyakit)rawatan pada masa hadapan (Angelopoulou et al., 2021).

5.2. Saracatinib

Saracatinib ialah perencat bukan selektif Fyn dan telah pun disahkan dalam ujian klinikal untuk penyakit Alzheimer. Oleh itu, menyasarkan peranan terpilih baru perencat Fyn dalam PD(Parkinsonpenyakit)boleh membantu membangunkan strategi terapeutik sasaran Fyn masa depan di bawah TCM neuroprotektif(tradisional cinaUbat)(McFarthing et al., 2020).

5.3. Akson yang merosot

Akson yang merosot adalah langkah kritikal dalam patogenesis penyakit neurologi (Lingor et al., 2012). Bukti kumulatif mencadangkan bahawa degenerasi aksonal berlaku pada awal PD(Parkinsonpenyakit)laluan dan mewakili sasaran yang menjanjikan untuk strategi terapeutik masa depan (Cheng et al., 2010).

5.4. Hippocampal dewasa

Neurogenesis dianggap sebagai bahagian otak yang penting untuk kemajuan dan rawatan kemurungan dan kebimbangan. Post-mortem manusia dan model haiwan genetik PD(Parkinsonpenyakit)kajian memerhatikan gangguan neurogenesis hippocampal yang teruk (Lim et al., 2018). Ini semua adalah jenis simptom yang berkaitan bukan motor yang telah dilihat dalam PD(Parkinsonpenyakit). Neurogenesis hippocampal dewasa boleh membawa kepada sasaran terapeutik novel terhadap PD untuk saintis masa depan dan memberikan penawar yang menjanjikan untuk PD (Agrawal dan Schaffer, 2005).

5.5. Protein kejutan haba (HSP)

HSP yang diiktiraf sebagai pendamping molekul untuk menyokong lipatan protein kebelakangan ini menjadi sasaran penyelidikan baharu dalam PD(Parkinsonpenyakit). Dalam PD, patogenesis penyakit diserlahkan oleh protein tersalah lipat dan pembentukan badan kemasukan intraselular (Ebrahimi-Fakhari et al., 2014). Tambahan pula, HSP mungkin mempunyai kesan anti-apoptosis dan mengekalkan homeostasis neuron DA tetap terhadap tekanan. Oleh itu, beberapa penemuan baru-baru ini tentang induk HSP baru mencadangkan bahawa HSP boleh menjadi sasaran terapeutik yang berpotensi untuk PD dan gangguan neurodegeneratif lain pada masa hadapan (Erekat et al., 2014).

5.6. Reseptor kanabinoid CB2 (CB2r)

CB2r ialah pendekatan baru untuk mencegah dan merawat penyakit CNS. Reseptor ini ditemui dalam CNS dan tisu periferi. Kajian terbaru mendakwa bahawa CB2r boleh menjadi sasaran terapeutik PD di bawah rawatan TCM neuroprotektif dalam kajian masa depan (Teodoro et al., 2021).

5.7. Reseptor Diaktifkan Proliferator Peroxisome (PPARs)

Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) tergolong dalam keluarga super reseptor nuklear. Sebelum ini, dalam pelbagai prosedur metabolik, PPAR adalah sasaran utama untuk pemeka insulin, yang terdiri daripada homeostasis glukosa. Walaupun kajian baru-baru ini mengesahkan ciri pengaktifan PPAR dalam neurogenesis. Oleh itu dalam kajian neurologi masa depan, PPAR boleh berfungsi sebagai sasaran terapeutik yang berpotensi terhadap PD (Avarachan et al., 2021; Lim et al., 2021).

5.8. Hipoksia

Hipoksia adalah keadaan kekurangan oksigen ke otak. Pelbagai siri kajian menunjukkan peranan penting hipoksia dalam PD(Parkinsonpenyakit)patogenesis. Walau bagaimanapun, hipoksia yang teruk berbahaya kepada otak. Di sini kami membentangkan hipoksia, sasaran terapeutik baru untuk merawat PD(Parkinsonpenyakit)di bawah pengaruh neuroprotektif TCM(tradisional cinaUbat)dengan sifat anti-oksidatif (Burtscher et al., 2021).

Perubatan Tradisional CinaCistanchebolehmerawat Penyakit Parkinson

khasiat cistanche salsa

6. Mekanisme TCM neuroprotektif yang mungkin

Kami memperkenalkan kesan TCM(tradisional cinaUbat)herba pada penjanaan semula saraf dan kesannya terhadap pelbagai penyakit utama neurodegenerasi, termasuk kemurungan, iskemia serebrum AD, dan PD, yang mungkin memberikan rujukan untuk rawatan klinikal (Bandiwadekar et al., 2021). Akibatnya, bilangan pesakit PD yang semakin meningkat(Parkinsonpenyakit)menggunakan ubat pelengkap dan alternatif (CAM). Data epidemiologi menganggarkan bahawa kekerapan penggunaan CAM untuk PD adalah antara 25.7 dan 76 peratus oleh tujuh negara berasingan (Farr et al., 2020; Redd et al., 2021). Tambahan pula, TCM(tradisional cinaUbat)ialah salah satu modul utama CAM, memainkan peranan penting dalam penjagaan perubatan selama beribu-ribu tahun di China terhadap pesakit yang mengalami masalah ingatan dan demensia. Ubat herba Cina kebanyakannya tergolong dalam terapi farmakologi. Ekstrak herba boleh menghalang kehilangan neuron, dan sebatian bioaktifnya terdiri daripada kesan anti-radang, anti-apoptosis, dan antioksidan (Meng et al., 2020; Mohd Sairazi dan Sirajudeen, 2020). Rawatan PD berasaskan TCM telah menghasilkan pelbagai hasil positif, seperti aktiviti perencatan DAT, aktiviti tekanan anti-oksidatif, perencatan anti-apoptosis dan neuroinflammation, pembesaran neurogenesis, peningkatan dalam rembesan faktor neurotropik (NTF), penyingkiran protein abnormal ketoksikan, dan pengurangan generasi ROS sel dalaman melalui ciri anti-oksidatifnya dalam sel neuron. Daripada penyelidikan terdahulu, beberapa data telah diuji untuk menilai potensi kelebihan terapeutik TCM terhadap PD(Parkinsonpenyakit). Tetapi andaian mereka tidak dapat diramalkan kerana kualiti penyelidikan primer dan kurang data, jadi kajian lanjut perlu dilakukan (Chang et al., 2021).

6.1. Aktiviti perencatan DAT

Petunjuk Masa Depan telah menunjukkan bahawa banyak toksin alam sekitar mengambil bahagian dalam PD(Parkinsonpenyakit)patogenesis. PD yang dirawat neurotoksin(Parkinsonpenyakit)kajian model telah mengenal pasti bahawa aktiviti pengangkut DA (DAT) memainkan peranan penting dalam kematian neuron DA yang disebabkan oleh tekanan oksidatif melalui pengambilan neurotoksin (Chen et al., 2007). Oleh itu, model terdedah neurotoksin digunakan dalam kajian neuroprotektif terhadap PD (Chia et al., 2020). Kesan perencatan polifenol daripada teh pada aktiviti DAT didapati pada neuron DA dalam SNPc model tikus terdedah (Prediger et al., 2011). Teh hijau, TCM yang terkenal, menghentikan pengambilan 1-metil-4- phenyl pyridinium (MPP plus ) dan 3H-dopamine, melindungi neuron DA daripada terdedah dengan menghalang aktiviti DAT. Bukti lanjut mencadangkan bahawa EGCG boleh mengurangkan kecederaan radikal bebas dan tekanan oksidatif oleh perencatan DAT dalam SNPc (Limanaqi et al., 2019).

6.2. Aktiviti tekanan anti-oksidatif

TCM(tradisional cinaUbat)dan ekstraknya secara amnya bertindak sebagai kesan anti-OS anti-oksidan. TCM(tradisional cinaUbat)aktiviti anti-oksidan ditemui dalam ekstrak Passionflower, Toona Sinensis, Cannabis sativa, Huang qin, Baicalein, Teh hijau, Ginsenoside, dan Curcumin yang disahkan oleh penyelidikan in vitro dan in vivo (Ding et al., 2018). Sebagai contoh, flavonoid bertindak balas sebagai anti-oksida dengan menghilangkan ion logam peralihan, spesies nitrogen, dan ROS. Ekstrak yang mengandungi polifenol daripada TCM nampaknya tidak toksik kepada neuron DA SNPc dan melindungi neuron DA daripada kecederaan oksidatif (Javed et al., 2018). Suasana antioksidan flavonoid dan polifenol mungkin disebabkan oleh perencatan protein nuklear dan pengaktif-1 dan faktor transkripsi sensitif redoks. Ekstrak herba Glycosides menunjukkan aktiviti anti-oksidan, yang mengurangkan peroksidasi lipid dalam otak tikus (Lv et al., 2007). Ia mendapati bahawa dengan mengawal tekanan oksidatif, TCM mengurangkan apoptosis yang disebabkan oleh DA dalam sel PC12. Pada masa yang sama, semua TCM neuroprotektif lain dengan sifat anti-oksidatif meneutralkan generasi ROS dalam pelbagai PD haiwan(Parkinsonpenyakit)model mengenai rawatan. Sebagai contoh, pra-rawatan dengan Chrysin meneutralkan generasi ROS yang disebabkan oleh DA dan mengeluarkan sitokrom-C mitokondria ke dalam sitosol sel (Liu et al., 2015).

6.3. Aktiviti anti-apoptosis dan anti-radang

Aktiviti anti-apoptosis dan anti-radang sering diperhatikan dalam ekstrak Ginsenosides, Passionflower, Toona Sinensis, Huangqin, Baicalein, teh Hijau dan Curcumin. Rawatan TCM ini(tradisional cinaUbat)ekstrak pada garisan sel yang dimabukkan oleh 6- OHDA mengurangkan NF-kappa B, faktor utama dalam kematian sel neuron radang (Zhang et al., 2017). Baicalein menghalang NF-kappa B dan mengurangkan ekspresi nitric oxide synthase (iNOS) melalui menghalang promoter iNOS untuk transkripsi (Qi et al., 2013). Mikroglia yang diaktifkan juga dikaitkan dengan meningkatkan ekspresi iNOS dan menyumbang kepada neuroinflammation dalam neuron DA. TCM yang ditemui sebelum ini(tradisional cinaUbat)telah mengesahkan kesannya pada mikroglia yang diaktifkan untuk mengurangkan ekspresi mRNA IL-1 , iNOS dan TNF- dalam LPS untuk menghentikan keradangan saraf yang dinyatakan sebelum ini. Laluan pengaktifan mikroglial ini boleh menjadi sasaran terapeutik untuk mengesahkan ubat baru terhadap gangguan neurologi. Selain itu, ujian klinikal teh hijau menunjukkan bahawa NF-kappa B menghentikan T-limfosit dan menunjukkan perlindungan saraf dalam penyakit autoimun. Peranan neuroprotektif flavonoid daripada Chrysin dan baicalein daripada TCM didapati oleh tindak balas perencatan neuro-radang mereka dan pengaktifan mikroglial (Song et al., 2020). Kemudian polifenol dan flavonoid ini mengurangkan degenerasi neuron DA yang dimediasi neuro-radang (Li et al., 2005). Dalam Ginsenoside (Rb1, Rb2), kesan anti-radang dikesan. Ginsenoside ini mengaktifkan NF-kappa B dan menyekat ungkapan cyclooxygenase-2 (COX-2) dalam tikus. Tambahan pula, kesan anti-apoptosis dan anti-radang TCM meningkatkan peredaran darah otak dalam keadaan patologi (Xu et al., 2018).

6.4. Kesan seperti neurotropin pada pertumbuhan neurit

Talian sel PC-12 ialah medium penting untuk meneliti PD(Parkinsonpenyakit)penyakit pada peringkat awal di makmal penyelidikan. Kesan neuroprotektif didapati dalam TCM(tradisional cinaUbat)ekstrak seperti Ginsenoside, passionflower, curcumin, ganja Sativa, dll. (Xu et al., 2021). Di bawah kehadiran faktor pertumbuhan saraf, sel PC-12 berkembang dan dianggap sebagai kawalan, manakala peranan neurotropik kepekatan Ginsenoside yang berbeza dinilai dengan menganalisis pertumbuhan neurit. Telah diperhatikan bahawa Ginsenoside ini menggalakkan pertumbuhan neurit dengan kehadiran dos suboptimum (3-4 ng / ml) NGF untuk kultur 8d. Selepas kultur ke-18, Ginsenoside menambah pertumbuhan neurit tanpa kehadiran NGF (Sng et al., 2021).

6.5. Aktiviti perencatan reseptor NMDA

TCM(tradisional cinaUbat)ekstrak herba menunjukkan kesan perencatan pada reseptor NMDA yang memintas isyarat neuron atau eksitotoksik glutamat. Rb1 dan Rg3 diekstrak daripada TCM(tradisional cinaUbat)ginseng di makmal penyelidikan memanjangkan survival neuron dengan ketara dan mengurangkan neurotoksisiti yang disebabkan oleh glutamat dalam neuron kortikal serebrum tikus (Huang et al., 2019). Dalam budaya sel hippocampal, ginseng Rg3 boleh menghalang pengaktifan reseptor neuron NMDA, menandakan bahawa kesan perencatan reseptor NMDA mungkin merupakan salah satu mekanisme baru tindakan neuroprotection untuk pelbagai TCM (Ip et al., 2016). Ekstrak TCM yang dipanggil SY-21 juga diperhatikan untuk mempamerkan perlindungan saraf dengan menghalang aktiviti reseptor NMDA (Dajas et al., 2005). Fosforilasi tirosin, subunit NR2A reseptor NMDA yang dikaitkan dengan pengaktifan reseptor NMDA. Pentadbiran SY-21 menghalang iskemia, membawa kepada peningkatan tahap fosforilasi tirosin bagi subunit reseptor NMDA (NR2A) yang mencerminkan pengawalseliaan aktiviti reseptor NMDA (Wang et al., 2009).

6.6. Kemungkinan campur tangan pada protein kinase C

Data daripada penyelidikan terdahulu mencadangkan bahawa beberapa mekanisme seperti kemandirian sel atau kematian dan laluan transduksi isyarat menyumbang kepada TCM.(tradisional cinaUbat)fungsi neuroprotektif (Lin et al., 2014). Laluan isyarat PKC dan gen kemandirian sel pelbagai fungsi diperhatikan dalam 6-PD mabuk OhDA(Parkinsonpenyakit)model. Kemudian dirawat TCM neuroprotektif(tradisional cinaUbat)dengan sifat anti-oksidatif. Ia menunjukkan bahawa rawatan dengan TCM neuroprotektif mengurangkan kematian talian sel (SH-SY5Y) yang terdedah oleh 6-OHDA (Tian et al., 2007). TCM mengembalikan kehabisan aktiviti kinase dikawal isyarat ekstraselular dan PKC oleh 6- ketoksikan OHDA. Kesan neuroprotektif telah dihapuskan oleh perencat PKC (Menard et al., 2013). Analisis ekspresi gen menunjukkan bahawa TCM menghentikan pengurangan isyarat apoptosis seperti Mdm2 mRNA dan BAX dan seterusnya meningkatkan isyarat anti-apoptosis Bcl-w, Bcl-2 dan Bcl-x mRNA yang digesa melalui 6-keracunan OHDA (Moghadam et al., 2018). Ia menunjukkan bahawa kesan bergantung kepada dos TCM diperhatikan dalam modulasi kemandirian sel atau laluan berkaitan kematian sel. Peristiwa molekul awal dan lewat dalam neurodegeneration dan peranan perlindungan TCM dengan sifat anti-oksidatif telah disemak dalam MPTP PD(Parkinsonpenyakit)model (Bian et al., 2020).

7. Kesimpulan dan perspektif masa depan

7.1. Kesimpulan

TCM neuroprotektif(tradisional cinaUbat)kajian yang dibentangkan dalam artikel ulasan ini menggalakkan penyelidik berfikir tentang TCM dan komponennya terhadap gangguan neurologi. Selanjutnya, ulasan kami mendorong saintis masa depan untuk menyelidik ekstrak TCM novel dan komponennya terhadap gangguan neurodegeneratif yang disebutkan dalam Jadual 1. Kami telah menulis cukup tentang TCM neuroprotektif dan sifat antioksidatifnya. Tidak ada sebarang keraguan tentang keupayaan neuroprotektif mana-mana ekstrak ubat atau komponennya yang dinyatakan dalam Jadual 1. Pada masa yang sama, kesan TCM neuroprotektif dan komponennya ke atas pelbagai model neurologi juga harus dibincangkan dalam kajian akan datang. Sebagai contoh, dalam farmakogenomik, peranan tepat TCM neuroprotektif(tradisional cinaUbat)ekstrak dan komponennya juga harus ditangani secara besar-besaran. Komponen TCM memainkan peranan aktif dalam meningkatkan imuniti intra badan, menggalakkan neurogenesis, menghapuskan protein neurotoksik, dan membaiki kecederaan saraf di kawasan SNPc otak melalui laluan anti-apoptosis, anti-radang dan anti-oksidatif, yang dibincangkan di atas. Di sini kami ingin menyerlahkan bahawa TCM tergolong dalam perbincangan logik dalam sistem ubat saintifik, yang dianggap sebagai konsep universal dan perbezaan sindrom (Du et al., 2020a, b). Penggunaan herba Cina atau formula perubatan Cina adalah rumit tanpa bimbingan teori TCM.

Perubatan Tradisional CinaCistanchebolehmerawat Penyakit Parkinson

tambahan antosianin

7.2. Perspektif masa depan

TCM(tradisional cinaUbat)mempunyai pelbagai sasaran dalam tindakan, dan bukannya satu kesan dalam keadaan patologi dan fisiologi dengan beberapa strategi rawatan pencegahan dan pembaikan, sama sekali berbeza daripada sistem perubatan barat. Disebabkan ruang sempit atau kurang kesedaran, hanya beberapa jenis kesusasteraan dilaporkan lagi, masing-masing diterbitkan dalam Jurnal antarabangsa terutamanya oleh penyelidik Cina dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Namun, ia mendapat minat untuk mengkaji di peringkat antarabangsa oleh sarjana antarabangsa dari beberapa dekad terakhir penyelidikan mengenai mekanisme tindakan TCM.(tradisional cinaUbat)komponen berdasarkan keberkesanan klinikal jangka panjang. Antaranya, beberapa komponen dinamik dipilih, iaitu produk semula jadi yang diekstrak daripada TCM. Ia mempunyai struktur yang jelas dengan formula kimia

dan terbukti membantu dalam aktiviti anti-oksidatif dalam tubuh manusia, terutamanya terhadap gangguan neurologi selama bertahun-tahun Jadual 1. TCM ini(tradisional cinaUbat)komponen dengan kebolehan anti-oksidatif adalah berbeza sepenuhnya daripada sebatian tiruan yang diperolehi melalui penapisan pemprosesan tinggi. Oleh itu, diandaikan bahawa kesan TCM yang menyokong penjanaan semula saraf dalam PD(Parkinsonpenyakit)di peringkat selular memerlukan sokongan lanjut untuk melibatkan TCM(tradisional cinaUbat)kajian dalam penyelidikan, secara saintifik dan signifikan pada pendekatan klinikal. Walau bagaimanapun, beberapa cabaran untuk diatasi sebelum molekul semula jadi daripada TCM(tradisional cinaUbat)boleh berfungsi sebagai pelindung saraf dan ubat alternatif untuk PD(Parkinsonpenyakit). Kesan tingkah laku TCM pada pengubahsuaian pasca transkrip diperlukan untuk ditemui dalam kajian masa depan. Beberapa soalan masih perlu dijawab tentang mencari ubat yang berkesan terhadap PD, contohnya; Bagaimana untuk menyaring dengan cekap ubat-ubatan calon yang boleh digunakan untuk rawatan neuroprotektif terhadap PD(Parkinsonpenyakit)daripada sejumlah besar TCM yang tersedia(tradisional cinaUbat)? Apakah sasaran in vitro dan in vivo bagi molekul semulajadi daripada TCM? Bagaimana untuk menggalakkan molekul melalui membran ekstraselular dan penghalang darah-otak (BBB) ​​untuk secara langsung mengurangkan ketoksikan -Syn atau melindungi neuron DA dalam SNP otak? Ia menjanjikan, tetapi banyak kerja perlu dilakukan untuk menemui komponen semula jadi akhirnya. Kemudian, diterima sebagai neuroprotektif dan dilaksanakan dalam rawatan PD(Parkinsonpenyakit)pesakit di seluruh dunia.

Pengisytiharan kepentingan bersaing

Semua pengarang mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai kepentingan sebenar atau berpotensi bersaing.

Ucapan terima kasih

Kami amat berterima kasih kepada Yayasan Sains Semula Jadi Wilayah Gansu, China, 20JR10RA596, 20JR10RA756, dan projek inovasi dan keusahawanan Bakat Kota Lanzhou, 2020-RC-43 atas pemberian dan sokongan dalam kajian ini, terutamanya kepada Dr Liu, Yan membantu dalam penulisan dan mengubah suai dengan teliti.

Daripada: " Peranan antioksidan bagitradisionalcina UbatdalamParkinsonpenyakit"oleh Fahim Muhammad, et al

---Jurnal Etnofarmakologi 285 (2022) 114821