Alpha-Klotho dalam Penyakit Parkinson: Perspektif Terhadap Bukti Eksperimen Dan Potensi Implikasi Klinikal
Jul 14, 2023
-Protein Klotho (KL) telah ditemui lebih 20 tahun lalu dan segera muncul sebagai pengawal selia utama proses berkaitan penuaan, yang beroperasi sebagai faktor anti-penuaan. Ia diekspresikan melalui seluruh tubuh manusia, mewakili plexus koroid dan buah pinggang sebagai sumber paling aktif di sistem saraf pusat (CNS) dan tahap pinggiran masing-masing. Pada tahap yang lebih rendah, juga kelenjar paratiroid, tisu adiposa, dan hati mengekspresikan KL.
Glikosida cistanche juga boleh meningkatkan aktiviti SOD dalam tisu jantung dan hati, dan dengan ketara mengurangkan kandungan lipofuscin dan MDA dalam setiap tisu, dengan berkesan menghilangkan pelbagai radikal oksigen reaktif (OH-, H₂O₂, dll.) dan melindungi daripada kerosakan DNA yang disebabkan oleh OH-radikal. Glikosida phenylethanoid cistanche mempunyai keupayaan penghapusan radikal bebas yang kuat, keupayaan pengurangan yang lebih tinggi daripada vitamin C, meningkatkan aktiviti SOD dalam penggantungan sperma, mengurangkan kandungan MDA, dan mempunyai kesan perlindungan tertentu pada fungsi membran sperma. Polisakarida cistanche boleh meningkatkan aktiviti SOD dan GSH-Px dalam eritrosit dan tisu paru-paru tikus senescent eksperimen yang disebabkan oleh D-galaktosa, serta mengurangkan kandungan MDA dan kolagen dalam paru-paru dan plasma, dan meningkatkan kandungan elastin, mempunyai kesan penghapusan yang baik pada DPPH, memanjangkan masa hipoksia pada tikus senescent, meningkatkan aktiviti SOD dalam serum, dan melambatkan degenerasi fisiologi paru-paru dalam tikus senescent secara eksperimen Dengan degenerasi morfologi selular, eksperimen telah menunjukkan bahawa Cistanche mempunyai keupayaan antioksidan yang baik. dan berpotensi menjadi ubat untuk mencegah dan merawat penyakit penuaan kulit. Pada masa yang sama, echinacoside dalam Cistanche mempunyai keupayaan yang ketara untuk menghilangkan radikal bebas DPPH dan mempunyai keupayaan untuk mengais spesies oksigen reaktif dan menghalang degradasi kolagen yang disebabkan oleh radikal bebas, dan juga mempunyai kesan pembaikan yang baik pada kerosakan anion radikal bebas timin.
Klik pada Di Mana Saya Boleh Beli Cistanche
【Untuk maklumat lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
KL ialah protein transmembran yang berfungsi sebagai reseptor bersama penting untuk reseptor faktor pertumbuhan fibroblas, tetapi, secara amnya, ia mengantara beberapa laluan molekul dan fungsi biologi pada peringkat multisistem. Malah bentuk larut wujud, berasal dari belahan domain ekstraselular, yang beredar dalam cecair manusia, membenarkan sejenis isyarat sistemik. Walaupun semua tindakan khusus tisu belum dijelaskan sepenuhnya, terdapat bukti kukuh bahawa KL mengawal homeostasis mineral asas dan laluan metabolisme dalaman. Dalam CNS, sebaliknya, ia menyumbang kepada kesan struktur dan neuroprotektif yang luas (Cheikhi et al., 2019).
Peraturan turun eksperimen KL dalam model menyebabkan fenotip penuaan pramatang, termasuk ciri neurodegeneratif, penglibatan visceral dan muskuloskeletal, dan jangka hayat yang lebih pendek. Sebaliknya, ekspresi berlebihan membawa kepada peningkatan kognisi dan kesan anti-penuaan neuroprotektif; serta, pentadbiran protein menghalang dan mengehadkan perkembangan kerosakan dalam pelbagai model penyakit dalaman akut/kronik (kecederaan buah pinggang dan jantung) melalui mekanisme antioksidan dan anti-radang (Cheikhi et al., 2019).
Beberapa kajian mengaitkan tahap KL yang beredar lebih tinggi kepada hasil kesihatan yang lebih baik, risiko yang lebih rendah untuk gangguan kronik, dan jangka hayat yang lebih lama pada manusia. Sebaliknya, pengurangan telah dikaitkan sama ada dengan penyakit kardiovaskular dan kejadian makrovaskular pada pesakit diabetes jenis 2, atau komplikasi kegagalan buah pinggang kronik. Selain itu, dalam banyak gangguan dalaman yang berkaitan dengan usia, tahap KL periferal telah dikaitkan dengan keterukan kursus klinikal dan prognosis. Sehubungan itu, KL telah mendapat berat badan sebagai biomarker teori disfungsi tisu berkaitan usia, tetapi juga dalam konteks terapi yang berpotensi mengatasi penurunan berkaitan usia (Cheikhi et al., 2019).
Penyakit neurodegeneratif, iaitu penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD) sebagai dua bentuk yang paling biasa, mendominasi adegan gangguan berkaitan usia. Seperti yang dijangkakan, laluan KL terlibat walaupun dalam keadaan ini. Terdapat bukti bahawa KL berkurangan dalam otak pesakit AD dan model tetikus; serta, korelasi yang berbeza antara aktiviti KL dan fenotip klinikal atau beban amiloid dan tau telah ditemui (Belloy et al., 2020). Mengenai PD, sebaliknya, data pertama baru tiba, tetapi mereka segera kagum dengan potensi implikasi klinikal.
Dalam perspektif ini, oleh itu, kami akan meringkaskan bukti semasa mengenai peranan KL dalam PD, merujuk kepada kajian praklinikal dan klinikal utama; maka, kami akan menjangkakan kemungkinan kemajuan seterusnya untuk menjadikan KL sama ada penanda bio yang berguna atau sasaran terapeutik calon untuk PD.
Penglibatan laluan KL dalam PD dan potensi implikasi klinikal:PD ialah gangguan neurodegeneratif yang ciri patologinya ialah kehilangan sel dopaminergik daripada substantia nigra pars compacta dan pengumpulan intraneuronal badan Lewy positif -synuclein. Pesakit dengan PD mengalami sindrom progresif, melumpuhkan dan heterogen, termasuk tanda motor kardinal (bradikinesia, ketegaran, gegaran, gangguan postur dan gaya berjalan) dan spektrum gejala bukan motor yang luas. Terapi yang tersedia untuk PD adalah berdasarkan penggantian dopamin, hanya memberikan kelegaan gejala. Rawatan pengubahsuaian penyakit yang berkesan, sememangnya, masih kurang, serta biomarker penyakit yang boleh dipercayai yang menyokong diagnosis, penilaian prognostik, dan pemantauan perkembangan. Penemuan biomarker dan perkembangan terapi novel kedua-duanya bergantung pada pemahaman yang lebih mendalam tentang mekanisme patogenik PD. Khususnya, terdapat keperluan untuk mengenal pasti molekul, yang penilaian kuantitatifnya dalam tisu dan cecair periferal mungkin memaklumkan tentang peristiwa patologi yang mendasari, tetapi itu juga boleh berfungsi sebagai sasaran untuk campur tangan melawan neurodegenerasi dan perkembangan penyakit (Sancesario et al., 2021). Dalam dekad yang lalu, kajian daripada model praklinikal dan np pada penglibatan KL dalam PD menyokong penyelidikan dalam bidang ini, menonjolkan potensi klinikal untuk laluan KL dalam bidang PD.
Eksperimen ke atas model haiwan menunjukkan sifat neuroprotektif KL dalam PD, kebanyakannya dikendalikan melalui mitigasi Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, perubahan neuropatologi Tommaso Schirinzi*, penghentian pemacu patogen utama (tekanan oksidatif dan keradangan saraf), dan modulasi keplastikan sinaptik (Cheikhi et al., 2019). Secara khusus, Kosakai et al. (2011) mendapati bahawa tikus kekurangan KL, berbanding dengan liar jenis littermates, mempunyai pengurangan ketara neuron dopaminergik mesencephalic dari kedua-dua substantia nigra pars padat dan kawasan tegmental ventral, bersama-sama dengan tahap dopamin striatal yang lebih rendah. Sebaliknya, suntikan intraperitoneal akut KL dalam model tetikus PD yang menyatakan transgenik -synuclein membawa kepada tingkah laku kognitif dan motor yang lebih baik, dan keplastikan sinaptik yang dipertingkatkan dalam hippocampus (Leon et al., 2017). Selain itu, suntikan intracerebroventricular KL dalam 6-model tikus lesi hidroksidopamin memperbaiki defisit motor dan meredakan neuropatologi, membolehkan beban yang lebih rendah bagi -synuclein, malondialdehid, spesies oksigen reaktif dan pengumpulan protein asid fibrillari glial, bersama-sama dengan ciri neurodegeneratif yang lebih ringan (Baluchnejadmojarad et al., 2017).
Baru-baru ini, data klinikal juga telah diperoleh dan bentuk ekspresi KL digariskan dalam biocecair pesakit PD. Sancesario et al. (2021) menyediakan pengukuran berpasangan KL dalam cecair serebrospinal (CSF) dan serum kohort PD, mencari tahap bertentangan dalam dua petak. Iaitu, paras KL adalah lebih tinggi daripada kawalan sihat padanan jantina/usia dalam CSF, dan lebih rendah dalam darah. Tiada korelasi yang terhasil antara kedua-dua kumpulan atau dengan disfungsi penghalang darah-otak, mendedahkan ekspresi KL yang berbeza di peringkat pusat dan persisian, yang mendasari mekanisme patofisiologi yang berbeza. Malah, dalam CSF, tahap KL dan jumlah -synuclein dikaitkan secara songsang, menunjukkan bahawa peningkatan ekspresi KL dalam CNS mungkin merupakan tindak balas pertahanan terhadap pemendapan badan Lewy. Pengurangan dalam darah, sebaliknya, telah dianggap sebagai akibat daripada keradangan sistemik dan tekanan oksidatif, dua fenomena berkaitan PD yang boleh menekan ekspresi periferal KL, seperti yang diterangkan dalam penyakit degeneratif kronik yang lain. Dapatan daripada Sancesario et al. (2021) datang daripada kohort PD pada peringkat awal penyakit (umur 59 ± 11 tahun, tempoh penyakit 3.5 ± 3.9 tahun), apabila, secara teori, tindak balas defensif mungkin lebih berkesan, kerana peningkatan CSF KL berkaitan dengan synucleinopati terkumpul menunjukkan.
Dalam kohort PD yang lebih besar dan lebih maju secara klinikal, sebaliknya, Zimmermann et al. (2021) mendapati paras CSF KL berkurangan berbanding kawalan sihat dan menurun selari dengan gangguan motor yang semakin teruk. Selain itu, dalam sekumpulan pesakit yang lebih tua daripada mereka dalam kohort Sancesario, paras plasma KL, yang diukur dengan ujian immunoprecipitation-immunoblotting, adalah serupa dengan kawalan sihat (Kakar et al., 2021). Walaupun terdapat batasan yang disebabkan oleh pelbagai teknik ujian dan saiz sampel kajian yang berbeza, nilai potensi KL sebagai biomarker untuk PD muncul.
Malah, dalam CNS, ekspresi KL nampaknya berubah bergantung pada peringkat penyakit atau ciri klinikal secara keseluruhan. Pada fasa awal, kita mungkin melihat peningkatan pampasan, yang mungkin berfungsi untuk mengatasi neurodegenerasi yang semakin meningkat (Sancesario et al., 2021). Secara konsisten, pesakit PD dengan haplotype KL-VS, yang mempunyai protein KL yang kurang berfungsi, mengembangkan fenotip yang agresif, dengan kerosakan motor yang lebih teruk dan penurunan kognitif yang lebih awal (Zimmermann et al., 2021). Bersama-sama dengan perkembangan PD, mekanisme pampasan gagal, dan kedua-dua neurodegeneration dan penyebaran neuroinflammation (Sancesario et al., 2021), dengan perencatan seterusnya ekspresi CNS KL dan penurunan selari keadaan klinikal. Tahap CSF KL mungkin memberitahu tentang potensi sistem neuroprotektif otak, yang penting untuk menstratifkan pesakit, terutamanya pada permulaan penyakit, dan, akhirnya, untuk menyesuaikan rawatan. Sebaliknya, di pinggiran, KL kebanyakannya dihasilkan oleh buah pinggang dan pengurangan tahap peredaran telah diukur pada pesakit dengan gangguan buah pinggang, diabetes, dan penyakit degeneratif kronik, selalunya dengan nilai ramalan yang tinggi dari segi klinikal (Sancesario et al., 2021). Begitu juga, dalam PD, paras KL darah boleh berfungsi sebagai pembacaan sistemik proses patogenik kritikal, seperti tekanan oksidatif dan keradangan, yang boleh menjadi sangat berguna untuk mencirikan profil biologi individu setiap pesakit dengan lebih baik (Rajah 1).
Baru-baru ini ia telah menimbulkan hipotesis bahawa, dalam beberapa kes, patologi PD mungkin bermula dari sistem saraf autonomi enterik atau periferal, dan secara berturut-turut naik ke CNS kebanyakannya melalui saraf vagus ("hipotesis pertama badan") (Horsager et al. , 2020). Keradangan usus mempunyai peranan utama dalam patogenesis atau perkembangan PD, dan mungkin mendahului fasa penyakit yang jelas (Brudek, 2019). Menariknya, tahap sistemik KL berkurangan dengan kehadiran keradangan usus dan penyakit radang usus (Thurston et al., 2010), sekali gus menyokong idea bahawa KL yang beredar mencerminkan peristiwa yang berlaku daripada CNS tetapi dikaitkan dengan mekanisme PD. Sel-sel enterik, terutamanya dalam kolon, juga menyatakan KL. Ekspresi usus yang tidak normal KL kemudiannya dikaitkan dengan penyakit tempatan; iaitu, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa sel-sel kanser kolorektal menunjukkan paras KL yang lebih rendah berbanding dengan tisu biasa. Sebaliknya, ekspresi berlebihan atau pentadbiran luaran KL menghalang percambahan kanser (Arbel Rubinstein et al., 2019).
Data ini meletakkan asas untuk penilaian langsung KL dalam saluran gastrousus pesakit PD untuk tujuan klinikal. Selain pengesanan langsung KL dalam mukosa enterik, KL gastrousus mungkin lebih baik dinilai di tapak yang lebih mudah diakses, seperti mulut. KL dinyatakan oleh mukosa mulut dan kelenjar air liur (Tai et al., 2019), yang sudah mewakili sumber berguna biomarker cecair dalam PD (Bougea et al., 2019). Begitu juga, modulasi tahap KL dalam usus meningkat sebagai rawatan baru, hipotetik, pengubahsuaian penyakit untuk PD, menyasarkan salah satu tapak neuropatologi terawal.
Kesimpulan: Kesimpulannya, kami mempunyai bukti awal bahawa ungkapan KL boleh mencerminkan secara dinamik sama ada pada peringkat pusat atau sistemik mekanisme molekul kritikal yang mendasari pelbagai fasa PD. Pengukuran KL dalam tisu yang berbeza (CSF, darah, tisu periferal lain) mungkin memberitahu beban kuasa patogen dan kehadiran beberapa percubaan pampasan, yang merupakan asas untuk mengenal pasti tetingkap masa yang ideal untuk penemuan terapeutik yang berjaya. saya pada s. M o re o ve r, data semula yang menggalakkan menunjukkan KL sebagai sasaran calon yang berharga untuk terapi novel dalam bidang PD.
Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*
Unit Neurologi, Jabatan Perubatan Sistem, Universiti Roma Tor Vergata, Rom, Itali (Grillo P, Schirinzi T) Jabatan Perubatan Eksperimen dan Pembedahan, Universiti Roma Tor Vergata, Rom, Itali (Basilicata M)
*Surat menyurat kepada:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com atau tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Tarikh penyerahan:29 Oktober 2021
Tarikh keputusan:7 Disember 2021
Tarikh penerimaan:21 Disember 2021
Tarikh penerbitan web:29 April 2022
Pernyataan akses terbuka:Ini ialah jurnal akses terbuka dan artikel diedarkan di bawah syarat Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 License, yang membenarkan orang lain untuk mengadun semula, mengubah suai dan membina hasil kerja secara bukan komersial, selagi kredit yang sesuai diberikan dan ciptaan baharu dilesenkan di bawah syarat yang sama.
Buka pengulas rakan sebaya:Katarzyna Kuter, Institut Farmakologi Mej, Akademi Sains Poland, Poland; Melinda Barkhuizen, Philip Morris International Management SA, Belanda.
Rujukan
Arbel Rubinstein T, Shahmoon S, Zigmond E, Etan T, Merenbakh-Lamin K, Pasmanik-Chor M, Har-Zahav G, Barshack I, Vainer GW, Skalka N, Rosin-Arbesfeld R, Varol C, Rubinek T, Wolf I (2019) Klotho menindas kanser kolorektal melalui modulasi tindak balas protein yang tidak dilipat. Onkogen 38:794-807.
Baluchnejadmojarad T, Eftekhari SM, Jamali-Raeufy N, Haghani S, Zeinali H, Roghani M (2017) Klotho protein antipenuaan mengurangkan kecederaan laluan dopaminergik nigrostriatal dalam 6-model tikus hidroksidopamin penyakit Parkinson: Penglibatan PKA/CaMKII / Isyarat CREB. Eksp Gerontol 100:70-76.
Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD, Alzheimer's Disease Neuroimaging I (2020) Persatuan heterozigos Klotho-VS dengan risiko penyakit Alzheimer pada individu yang membawa APOE4. JAMA Neurol 77:849-862.
Bougea A, Koros C, Stefanis L (2019) Salivary alpha-synuclein sebagai biomarker untuk penyakit Parkinson: kajian sistematik. J Neural Transm (Vienna) 126:1373- 1382.
Brudek T (2019) Penyakit usus radang dan penyakit Parkinson. J Parkinsons Dis 9:S331-S344.
Cheikhi A, Barchowsky A, Sahu A, Shinde SN, Pius A, Clemens ZJ, Li H, Kennedy CA, Hoeck JD, Franti M, Ambrosio F (2019) Klotho: gajah dalam penyelidikan penuaan. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 74:1031-1042.
Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, Skjærbæk C, Fedorova TD, Okkels N, Schaeffer E, Bonkat SK, Geday J, Otto M, Sommerauer M, Danielsen EH, Bech E, Kraft J, Munk OL, Hansen SD, Pavese N , Göder R, Brooks DJ, Berg D, et al. (2020) Penyakit Parkinson yang diutamakan otak berbanding diutamakan badan: kajian kawalan kes pengimejan multimodal. Otak 143:3077-3088.
Kakar RS, Pastor JV, Moe OW, Ambrosio F, Castaldi D, Sanders LH (2021) Periferal Klotho dan penyakit Parkinson. Mov Disord 36:1274-1276.
Kosakai A, Ito D, Nihei Y, Yamashita S, Okada Y, Takahashi K, Suzuki N (2011) Degenerasi neuron dopaminergik mesencephalic dalam klotho tikus yang berkaitan dengan pendedahan vitamin D. Brain Res 1382:109-117.
Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB (2017) Ketinggian persisian serpihan Klotho meningkatkan fungsi dan daya tahan otak pada tikus transgenik muda, penuaan dan alpha-synuclein. Rep Sel 20:1360-1371.
Sancesario GM, Di Lazzaro G, Grillo P, Biticchi B, Giannella E, Alwardat M, Pieri M, Bernardini S, Mercuri NB, Pisani A, Schirinzi T (2021) Profil biofluids alpha-Klotho pada pesakit dengan penyakit Parkinson. Gangguan Hubungan Parkinsonisme 90:62-64.
Tai NC, Kim SA, Ahn SG (2019) Klotho larut mengawal fungsi kelenjar air liur dengan mengaktifkan laluan KLF4. Penuaan (Albany NY) 11:8254-8269.
Thurston RD, Larmonier CB, Majewski PM, Ramalingam R, Midura-Kiela M, Laubitz D, Vandewalle A, Besselsen DG, Muhlbauer M, Jobin C, Kiela PR, Ghishan FK (2010) Tumor necrosis factor and interferon-gamma downregulate Klotho in tikus dengan kolitis. Gastroenterologi 138:1384-1394.
Zimmermann M, Kohler L, Kovarova M, Lerche S, Schulte C, Wurster I, Machetanz G, Deuschle C, Hauser AK, Gasser T, Berg D, Schleicher E, Metzler W, Brockmann K (2021) The longevity gen Klotho and its profil protein cecair serebrospinal sebagai pengubah suai untuk penyakit Parkinson. Eur J Neurol 28:1557-1565.
【Untuk maklumat lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
