Albumin Dan Megalin Yang Anda Perlu Tahu

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Bahagian Ⅱ: Pengendalian Albumin Buah Pinggang—Dari Penemuan Awal kepada Konsep Semasa

Jakub Gburek, Bogusława Konopska dan Krzysztof Goł ˛ab

KLIK DI SINI UNTUK BAHAGIAN Ⅰ // KLIK DI SINI UNTUK BAHAGIAN Ⅲ

cistancheboleh merawatbuah pinggangpenyakitbertambah baikfungsi buah pinggang

3.3. Cubilin

Cubilintelah dikenalpasti sebagaialbuminreseptor oleh Birn et al. pada tahun 2000 [64]. Pengarang diasingkancubilindaripada membran sempadan berus buah pinggang tikus menggunakan kromatografi afiniti dengan albumin tidak bergerak. Mereka juga menentukan pemalar pemisahan kompleks oleh resonans plasmon permukaan (Kd=0.63 uM) dan menunjukkan bahawa anjing baka dengan kecacatan berfungsicubilindan tikus dengan terhalangmegalinekspresi mengeluarkan sejumlah besar albumin dalam air kencing. Selain itu, mereka juga menunjukkan interaksi bersama kedua-dua reseptor dalam endositosis albumin.

Cubilinialah glikoprotein ekstraselular dengan berat molekul kira-kira 460 kDa. Pada mulanya, ia dikenal pasti sebagai antigen antibodi teratogenik yang dihasilkan dalam arnab selepas suntikan sempadan berus buah pinggang. Pada asalnya dikenali sebagai glikoprotein 280 (gp280), ia terletak di dalam tubul renal proksimal dan epitelium kantung kuning telur. Ekspresinya juga terdapat di ileum, rahim, dan plasenta. Pada mulanya, tiada ligan dikaitkan dengan protein ini. Kajian kemudian menunjukkan bahawacubilinadalah sama dengan reseptor faktor intrinsik-vitamin B12 (IF-B12) kompleks yang terdapat dalam usus kecil. Fungsi protein reseptor telah diberikan kepadanya [65]. Manusiacubilingen terletak pada kromosom 10p12.33-p13. Protein ini terdiri daripada 110 bahagian terminal N asid amino, diikuti oleh 8 domain seperti faktor pertumbuhan epidermis (seperti EGF) dan 27 domain yang serupa dengan pelengkap C1r/C1s, protein landak laut berkaitan faktor pertumbuhan epidermis (Uegf ), dan protein morfogenik tulang1(CUB).Cubilintidak mempunyai domain transmembran. Terminal-N bertanggungjawab untuk pembenaman protein dalam membran. Setiap domain CUB terdiri daripada 110 residu asid amino. Struktur domain CUB terdiri daripada dua lapisan lima antiselari -lembaran juga disambungkan oleh -struktur. Mereka membentuk kawasan molekul yang paling konservatif dan bertanggungjawab untuk mengikat ligan. Selain daripadaalbumindan IF-B12, protein yang mengandungi besi (transferin, hemoglobin, myoglobin), apolipoprotein Al dan protein pengikat vitamin D juga mungkin terikat 56,59,66,67I. Analisis albumin yang mengikat secara in vitro dinyatakancubilinserpihan memungkinkan untuk mengenal pasti tapak yang mengikat dalam domain CUB 6-8 [68]. Tapak ini berkemungkinan sebahagiannya bertindih dengan tapak pengikat hemoglobin seperti yang ditunjukkan dalam kajian persaingan menggunakan sel HK-2 (tubul proksimal buah pinggang manusia, lelaki dewasa, papilloma yang diabadikan) [69].

Cubilinbukan reseptor endositik bebas sepenuhnya. Untuk penyetempatan dan kestabilan membran yang betul, ia mesti berinteraksi dengan protein AMN. Di samping itu, protein ini bertanggungjawab untukcubilininternalisasi. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa jujukan FXNPXF dalam domain sitoplasma AMN aktif secara berfungsi dan mengantara penyerapan kompleks dengan berinteraksi dengan protein penyesuai: protein kurang upaya-2 (Dab2) dan protein kolesterolemia resesif autosomal(ARH). Pengintegrasian CUBAM juga mungkin berlaku melalui perkaitan denganmegalin[55,70]. Megalinnampaknya bertanggungjawabcubilinmengekalkan membran sel. Penumpahan serentak daripadacubilindaripada membran dan kehilangannya dengan air kencing ditemui pada pesakit dengan sindrom Donnai-Barrow/FOAR (Facio-Oculo-Acustico-Renal Syndrome) disebabkan oleh mutasi berfungsi dalam gen reseptor ini yang membawa kepada pengekalan sitoplasmanya [71].

Peranan utama CUBAM dalam tiubalbuminpengambilan ditunjukkan dalam kajian baru-baru ini pada tikus dengan kalah mati khusus buah pinggangcubilindanmegalin, di mana albuminuria tubular sederhana diperhatikan [54,72]. Pemerhatian ini juga disahkan oleh analisis genetik dan fenotip pesakit dengan sindrom Imerslund-Gräsbeck, yang disebabkan oleh mutasi dalamcubilinatau gen AMN. Dalam kedua-dua kes, albumin dan ligan lain daripadacubilintelah hilang dalam air kencing [58].

Menariknya,cubilindanmegalinjuga telah dikesan dalam glomeruli tikus dan manusia mengikut corak yang serupa dengan yang dilaporkanmegalin. Cubilinmendedahkan kedua-dua permukaan dan ekspresi intraselular dalam podosit [73]. Lebih-lebih lagi,cubilinEkspresi mRNA dikesan dalam sel mesangial, tetapi ketiadaan amnion membayangkannyacubilintidak berfungsi sepenuhnya dalam sel-sel ini. Namun begitu,albuminendositosis telah terjejas dengan ketara di bawah induciblemegalinkeadaan knockdown dalam sel mesangial yang ditransduksi secara stabil |74]. Penemuan ini mungkin penting untuk pemahaman yang lebih baik tentang penyakit glomeruli.

khasiat cistanche lelaki

3.4. Megalin

Megalintelah dikenalpasti sebagaialbuminreseptor oleh Cui et al. pada tahun 1996 [75]. Kajian ini dilakukan secara in vivo dengan menyuntik tubul proksimal tikus dengan larutan albumin yang dilabelkan dengan emas koloid atau isotop 125Iiodin. Dalam eksperimen, pengaruh banyak sebatian pada pengambilan tiub protein ini telah ditentukan. Pentadbiran protein berkaitan reseptor (RAP), cytochrome C dikurangkan dan gentamicin menghalang penyerapan semula tiub albumin berlabel sepenuhnya. Ligan ini dicirikan oleh pertalian yang tinggi untukmegalin, dan kehadirannya secara berkesan menghalang pengikatan albumin melalui reseptor ini. Perkara yang sama digunakan untuk EDTA, chelator ion Ca2 ditambah yang juga menghalang pengambilan. Ini menunjukkan bahawamegalinmenyumbang kepada penyerapan semula tubular protein ini. Kesimpulan ini telah disahkan oleh kromatografi afiniti pada lajur dengan tidak bergerakmegalin.

Megalinpada asalnya ditemui sebagai antigen dalam nefropati membran jenis Heymann dan dipanggil glikoprotein 330(gp 330). Pada tahun 1994, selepas percubaan pengklonan yang berjaya, strukturnya lebih dikenali, dan nama itu ditukar kepada yang digunakan sekarang [76. Manusiamegalingen terletak pada kromosom 2g24-g31.Megalinadalah protein transmembran besar yang tergolong dalam keluarga reseptor lipoprotein berketumpatan rendah. Dalam tubulus proksimal,megalinterdapat dalam membran apikal dan vesikel endositik bersalut clathrin. Protein ini mempunyai berat molekul 600 kDa dan terdiri daripada kira-kira 4600 sisa asid amino. Themegalinmolekul mengandungi domain ekstraselular N-terminal yang besar, domain transmembran tunggal dan serpihan sitoplasma terminal C pendek. Domain ekstraselular mempunyai empat kawasan yang kaya dengan sistein dan bertanggungjawab untuk mengikat ligan. Beberapa ulangan jujukan serupa dengan faktor pertumbuhan epidermis(EGF) dan serpihan miskin sistein yang mengandungi motif YWTD memisahkan kawasan pengikat ligan daripada bahagian benam. Urutan isyarat bertanggungjawab untuk pemisahan ligan dalam persekitaran endosom berasid. Bahagian sitoplasma mengandungi tiga motif NPXY yang memulakan proses endositosis albumin dengan menumpukan reseptor dalam lubang bersalut melalui protein penyesuai protein -2(Dab2) yang kurang upaya [77]. Pengambilan penyesuai ini pula bergantung kepada fosforilasi yang dimangkin oleh protein kinase B(Aktl dan Akt2) [78,79].

Megalinjuga mempunyai keupayaan untuk mengikat banyak protein lain. Selain albumin, ligannya termasuk antara lain: apolipoprotein(B, E, HD), protein pengangkut vitamin (A, D, B12), hormon (angiotensin I, faktor pertumbuhan epitelium, leptin), enzim dan perencatnya (lysozyme, plasminogen) dan lain-lain [80]. Dalam kes albumin, tapak pengikatan pada molekul reseptor belum lagi dipetakan. Ia juga menghayati kompleks CUBAM dan ligannya, termasuk albumin. Kompleks yang terbentuk dihayati dengan pembentukan endosom awal. Selepas pengasidan persekitaran endosom, kompleks terdisosiasi dan reseptor bebas dikitar semula ke permukaan sel melalui tubul apikal yang padat [59,66,67,81].

Perlu dinyatakan bahawa glukosa tinggi mengawal seliamegalin-endositosis albumin pengantara dalam sel tubul proksimal buah pinggang. Tahap glukosa plasma yang tinggi menghalangmegalinekspresi dan akibatnya endositosis albumin [61].

khasiat cistanche lelaki

3.5. Neonatal Fc Reseptor Fragmen Imunoglobulin

Kajian terkini mengenai penyerapan albumin buah pinggang menunjukkan peranan penting reseptor Fc neonatal (FcRn) dalam proses pemulihan albumin daripada turasan dan melindungi protein ini daripada degradasi intraselular. FcRn ialah protein transmembran heterodimerik yang serupa dalam strukturnya dengan molekul kelas I kompleks histokompatibiliti utama(MHC). Ia biasa berlaku dalam sel endothelial dan epitelium. Kehadirannya disahkan dalam podosit glomerular dan dalam tubul proksimal. Ia mempunyai keupayaan untuk mengikat albumin dan imunoglobulin IgG secara bebas dalam persekitaran berasid (pH 5-6). Peningkatan nilai pH di atas7 mengakibatkan pembebasan ligan daripada reseptor [82]. FcRn dalam podosit terdapat dalam vesikel kepunyaan petak endosom berasid dan bertanggungjawab untuk pengikatan imunoglobulin dan albumin yang melalui endothelium kapilari glomerular ke ruang penapisan. Protein yang ditapis diserap oleh podosit melalui endositosis dan/atau pinositosis dan kemudian diikat oleh FcRn pada pH berasid endosom. Vesikel endositik yang sarat dengan protein menjalani transcytosis ke arah lumen kapsul Bowman. Dalam keadaan pH yang meningkat, kompleks reseptor protein dipisahkan, dan protein utuh dilepaskan dari sel ke turasan primer. Proses ini sepatutnya melindungi celah penapisan sempit daripada tersumbat dengan protein besar [83,84]. Sebahagian daripada albumin, ditapis dan diserap semula dalam tubul proksimal, bukan subjek degradasi dalam lisosom epitelium tiub dan kemungkinan besar pulih dalam proses transcytosis. Dalam model teori ini, FcRn mengikat albumin, yang dibebaskan daripada reseptornya, mungkinmegalin/cubilinkompleks dalam persekitaran endosom berasid, dan kemudian diarahkan melalui transcytosis ke tapak basal sel epitelium tiub, di mana ia dilepaskan ke dalam tisu interstisial akibat peningkatan pH [85]. Walaupun berdasarkan keputusan penyelidikan semasa, pemulihan albumin melalui transcytosis yang melibatkan FcRn dalam tubul proksimal berlaku, ini adalah fenomena kecil untuk homeostasis albumin normal dalam badan [56].

khasiat cistanche lelaki