Keluarga Adams dalam Fisiologi Dan Patologi Buah Pinggang Bahagian 2

5. ADAM dalam penyakit buah pinggang

Isyarat ADAM adalah asas untuk memodulasi proses selular semasabuah pinggangpembangunan, manakala pengawalseliaan dan pengaktifan ADAM terlibat dalampenyakit buah pinggangs. Dalam ulasan ini, kami memberi tumpuan kepada peranan utama ADAM10 dan ADAM17 dengan ekspresi di mana-mana dalam penyakit buah pinggang. Terutama, isyarat ADAM17/EGFR bukan sahaja terlibat dalam permulaan AKI dan perkembangannya kepada CKD tetapi juga penting dalampenyakit buah pinggangseperti yang ditunjukkan dalam Rajah 4.

Cistanche'ssifat antioksidan dan anti-penuaan membantu melindungi buah pinggang daripada pengoksidaan dan kerosakan yang disebabkan oleh radikal bebas. inimeningkatkan kesihatan buah pinggangdan mengurangkan risiko mendapat komplikasi. Cistanche juga membantu untukmeningkatkan sistem imun, yang penting dalam melawan jangkitan buah pinggang danmenggalakkan kesihatan buah pinggang.

Klik Pada Cistanches Herba Untuk Penyakit Buah Pinggang

Minta lebih lanjut:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Dengan menggabungkan ubat herba tradisional Cina dan perubatan barat moden, mereka yang menghidapipenyakit buah pinggange boleh mempunyai pendekatan yang lebih komprehensif untuk merawat keadaan dan meningkatkan kualiti hidup mereka.Cistancheharus digunakan sebagai sebahagian daripada pelan rawatan tetapi tidak boleh digunakan sebagai alternatif kepada rawatan perubatan konvensional.

5.1. Kecederaan buah pinggang akut

AKI dicirikan oleh peningkatan pesat kreatinin serum, nyata dengan oliguria atau anuria, dan menunjukkan perubahan fungsi dan struktur buah pinggang. Beberapa kajian telah mengesahkan bahawa pengaktifan ADAM17 menyumbang kepada perkembangan AKI, menunjukkan bahawa ADAM17-pengantara penumpahan mengganggu homeostasis selular dan menggalakkan kecederaan tisu [33, 48, 49]. Dalam perkembanganAKI,Ekspresi berlebihan ADAM17 memacu kecederaan sel epitelium tiub, terutamanya dengan pengaktifan isyarat EGFR untuk mendorong keradangan dan percambahan. Pengaktifan berterusan isyarat ADAM17 / EGFR selepas AKI mengimbangi sintesis dan pembebasan faktor pro-radang dan pro-fibrotik yang membawa kepada penyusupan makrofaj serta fibrosis buah pinggang [35, 50]. Selain itu, ADAM17 mendorong isyarat trans IL-6 dengan menumpahkan reseptor IL-6 yang terikat membran [51], yang telah ditunjukkan memacu glomerulonefritis bulan sabit [52, 53] dan nefritis lupus [54]. Sebaliknya, ADAM17 mendorong penumpahan KIM-1. Penipisan KIM konstitutif dan teraruh-1 oleh ADAM17 mengurangkan kapasiti apoptosis TEC dan menyekat pemulihanbuah pinggang[55]. Selain itu, ADAM10 mungkin penting dalam kecederaan tubul renal. ADAM10 yang diaktifkan terutamanya dinyatakan dalam TEC dalam model eksperimen AKI. ADAM10 terlibat dalam pelepasan dan pengedaran semula Meprin A, yang bertanggungjawab untuk keradangan dan pembentukan semula ECM dalam AKI [56]. ADAM10 juga mengambil bahagian dalam keluaran ektodomain KIM-1 dan penumpahan KIM-1 ADAM adalah penting untuk modulasi pelepasan fagositik sel apoptosis selepas AKI [57]. Secara kolektif, ADAM17 dan ADAM10 diekspresikan secara berlebihan dan diaktifkan dalam sel tubular renal dan memainkan peranan yang merosakkan dalam AKI.

5.2. Penyakit buah pinggang yang kronik

ADAM bukan sahaja mengambil bahagian dalam permulaan AKI tetapi juga penting untuk perkembangan CKD. Ekspresi ADAM17 yang lebih tinggi telah diperhatikan dalambuah pinggang CKDpesakit, penyetempatan bersama dengan TGFa di kawasan fibrotik, menonjolkan kepentingan peranan pro-radang dan profibrotik ADAM17 dalam perkembanganCKD[13]. Selain itu, aktiviti ADAM17 yang beredar meningkat dengan ketara dengan perkembangan CKD, dan ia telah dikenal pasti sebagai faktor risiko bebas untuk hasil buah pinggang [58]. Dalam model haiwan halangan ureter (UUO) unilateral, pengaktifan ADAM17 adalah berkaitan dengan tindak balas fibrotik buah pinggang kepada pelbagai kecederaan tiub [33, 34]. Di samping itu, peningkatan ADAM10 telah diperhatikan dalam kedua-dua pesakit CKD dan tikus UUO, yang memburukkan kerosakan buah pinggang yang mengakibatkan peningkatan faktor fibrotik dan EMT epithelia tiub [59]. Selain itu, Li et al telah menunjukkan bahawa ekspresi ADAM10 meningkat semasa perkembangan nefropati IgA dan pengaktifan berterusan ADAM10, seterusnya, menggalakkan fibrosis interstisial buah pinggang dan disfungsi buah pinggang [60]. Yang penting, penyelidikan terbaru kami mendapati bahawa ADAM19 dikawal dalam model buah pinggang akut-kronik, bersama-sama dengan peningkatan ekspresi ADAM19 dalam buah pinggang pesakit nefrologi IgA dengan kelas yang teruk [61]. Penyelarasan ADAM19 secara langsung disebabkan oleh gen fibrotik, CCL2, dan penyusupan makrofaj, manakala penipisan makrofaj dapat memperbaiki kesan fibrotik ADAM19 [61]. Selain itu, penyelarasan ADAM19 menyebabkan pengumpulan domain intrasel Notch1, manakala antagonis laluan Notch1 dapat mengurangkan tahap CCL2 dan penyusupan makrofaj [61]. Penemuan ini memberikan pandangan baharu tentang ungkapan ADAM19 semasapenyakit buah pinggangdan menawarkan mekanisme potensi ADAM19 yang mendasari fibrosis buah pinggang.

Hiperparatiroidisme sekunder (SHPT) adalah komplikasi biasa dalamCKDpesakit, dicirikan oleh keabnormalan mineral dan rangka, dan kecenderungan kepada kekejangan vaskular dan kalsifikasi. Hiperplasia paratiroid sebahagiannya dikaitkan dengan pengaktifan EGFR, dan perencatan pengaktifan EGFR seharusnya melemahkan perkembangan SHPT dengan berkesan. Terutama, pada pesakit dengan SHPT, paras ADAM17 dinaikkan dalam tisu paratiroid, memburukkan lagi hiperplasia nodular yang didorong oleh EGFR. Arcidiacono et al telah mendapati bahawa penindasan ekspresi ADAM17 melemahkan pembesaran kelenjar paratiroid dan menurunkan tahap hormon paratiroid dalam tikus SHPT [62]. Yang penting, perencatan 1,25-dihydroxy vitamin D ADAM17 bukan sahaja memperbaiki perkembangan SHPT tetapi juga melemahkan inflamasi sistemik yang dipacu ADAM17/TGFa [63].

CKD mewakili faktor risiko yang mantap untuk kejadian kardiovaskular (CV). Kadar acara CV adalah tinggi denganpenyakit buah pinggangperkembangan, dan spektrum luas kejadian CV dalam populasi ini adalah penting untuk prognosis CKD. ADAM terlibat dalam pembangunan dan perkembangan penyakit CV, contohnya, ADAM17 dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian CV pada pesakit dengan penyakit arteri koronari [64]. Ia patut diberi perhatian lebih kepada peranan ADAM dalam perkembangan fungsi buah pinggang dan kejadian CV dalam pesakit CKD. Aktiviti ADAM yang beredar daripada 2570 pesakit CKD telah dinilai dalam kajian NEFRONA, yang menunjukkan bahawa aktiviti ADAM secara bebas dikaitkan dengan kejadian CV dalam pesakit CKD [58]. Selain itu, tahap tinggi ADAM17 dikaitkan dengan tahap tinggi faktor pertumbuhan fibroblast 23, yang merupakan penunjuk penting tekanan oksidatif dan risiko CV dalam pesakit CKD [65]. Oleh itu, kemungkinan hubungan patogenik antara keadaan ini diwakili oleh peningkatan pengeluaran ADAM17-TGFb yang dikeluarkan, yang bertindak sebagai pengantara dalam penyakit buah pinggang dan CV. Persamaan juga telah ditemui di kalangan keluarga metalloproteinase matriks seperti yang dibincangkan dalam ulasan baru-baru ini [66, 67]. Semua bukti penting ini telah mengesahkan bahawa metalloproteinase menyumbang kepada pengukuhan berorientasikan risiko daripada penyakit CKD kepada CV.

5.3. Penyakit buah pinggang kencing manis

Penyakit buah pinggang kencing manis (DKD)dicirikan oleh albuminuria yang berterusan dan penurunan progresiffungsi buah pinggang, disertai dengan pengumpulan ECM dan fibrosis. Bukti yang semakin meningkat telah menunjukkan bahawa ADAM10, ADAM17, dan ADAM19 diinduksi secara eksplisit dalam kedua-dua glomeruli dan tubul dalam pesakit DKD [68, 69]. Alan et al mendapati bahawa ekspresi berlebihan serum ADAM10 sangat dikaitkan dengan produk akhir glikasi lanjutan, yang telah diiktiraf sebagai penyumbang penting kepada komplikasi diabetes [70]. Selain itu, penyelarasan ADAM17 kencing diperhatikan dalam pesakit diabetes dengan albuminuria dan disertai dengan peningkatan enzim penukar angiotensin urin 2 (ACE2), yang mungkin menunjukkan potensi peranan ADAM17-pengantara ACE2 dalam patogenesis DKD [71].

Selaras dengan ini, hiperglikemia dalam tikus diabetes jenis 1 mengimbangi ekspresi ADAM17 buah pinggang dan mendorong pengaktifan ADAM17, yang meningkatkan tekanan oksidatif dan pengumpulan matriks ekstraselular. Daripada perhatian, tikus yang dirawat dengan TMI-005, perencat ADAM17, dilindungi daripada kerosakan buah pinggang dengan mengurangkan aktiviti kolagen jenis Ⅳ, Nox4 dan NADPH oksidase [32]. Lebih penting lagi, tikus kalah mati ADAM17 telah digunakan dalam melindungi kecederaan pro-radang dan pro-fibrotik buah pinggang yang disebabkan oleh diabetes mellitus jenis 1, yang menunjukkan bahawa penghapusan ADAM17 endothelial tertentu menghalang fibrosis dan keradangan buah pinggang, dan penghapusan ADAM17 tiub proksimal khusus melindungi daripada kejadian pro-fibrotik, kehilangan podosit, dan melemahkan RAS buah pinggang [72]. Dalam tikus db / db, ADAM17 dikawal dan disetempatkan bersama dengan ACE2 dalam tubul renal. Satu kajian melaporkan bahawa ADAM17 diaktifkanfungsi buah pinggang terjejasdengan mendorong aktiviti ACE2, dan rawatan dengan rosiglitazone memperbaiki hiperglikemia dan memulihkan ADAM17, dengan itu melemahkan akibat AGEkecederaan buah pinggangdalam tikus db/db [73]. Kajian lain melaporkan bahawa dalam tikus db/db, latihan bersenam sahaja atau digabungkan dengan metformin dilindungi daripada albuminuria dengan menghalang ADAM17-pengantaraan penumpahan ACE2 buah pinggang [74]. ADAM17 meningkat dengan ketara dalam buah pinggang tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin (STZ), manakala perencatan ADAM17 dapat memperbaiki keradangan buah pinggang [75]. Tambahan pula, transaktivasi EGFR yang bergantung kepada Src dalam nefropati diabetes yang disebabkan oleh STZ membawa kepada kekurangan podosit dan pengumpulan ECM, manakala perencatan ADAM17 membatalkan fosforilasi EGFR, menggariskan interaksi antara isyarat ADAM17 dan EGFR dalam DKD [40]. Kekurangan TIMP3, perencat ADAM17 endogen, ketebalan membran yang lebih teruk dan pengembangan mesangial dalam tikus diabetes, menyumbang kepada tekanan oksidatif dan autophagy melalui interaksi FoxO1 / STAT1 [76]. Selain itu, pemadaman podocyte ADAM17 melemahkan pengumpulan ECM yang disebabkan oleh STZ, kerosakan glomerular dan albumin kencing, yang menunjukkan bahawa penyasaran isyarat ADAM17 mungkin terapeutik untuk DKD.

5.4. Penyakit buah pinggang polikistik

Penyakit buah pinggang polikistik (PKD)dicirikan oleh sista buah pinggang yang berkembang secara beransur-ansur, mengakibatkan penyakit buah pinggang fibrocystic progresif dan disfungsi buah pinggang. Apabila PKD berkembang, perubahan dalam percambahan sel, apoptosis, dan lekatan, serta peningkatan ECM dan metabolisme selular memainkan peranan penting dalam memburukkan kecederaan buah pinggang. Isyarat ADAM17/EGFR mungkin juga penting dalam pembangunan PKD. Ekspresi dan pengaktifan ADAM17 yang berlebihan telah dikenal pasti dalam sel PKD, manakala ADAM17-terkawal penumpahan EFGR mendorong pengaktifan laluan EGFR/MAPK/ERK dan mungkin menggalakkan percambahan TEC. Selain itu, perubahan dalam metabolisme selular dan penggunaan glukosa disertai dengan pembentukan dan pengembangan sista buah pinggang, dan perencatan ADAM17 mengambil bahagian dalam menyekat kesan ini [78]. Di samping itu, mutasi PKD1 mengubah polariti dan lekatan sel melalui penumpahan E-cadherin yang semakin intensif, yang dimodulasi oleh peningkatan ADAM10. Perencatan khusus ADAM10 berfungsi sebagai strategi untuk memperbaiki cystogenesis [79]. Pada masa ini, beberapa kemajuan penting dalam rawatan PKD telah memberi tumpuan kepada menghentikan perkembanganbuah pinggangsista dan melemahkan penurunanfungsi buah pinggang, sedangkan tiada kajian baru mengenai podosit telah diterbitkan. Walaupun, ADAM mewakili sasaran terapeutik yang menjanjikan untuk melemahkan perkembangan sista buah pinggang, pengurusan masa depan PKD mungkin akan melibatkan terapi multidrug untuk menyasarkan laluan molekul berbeza yang mempengaruhi rembesan cecair sista, percambahan sel, keradangan dan fibrosis.

5.5. Disfungsi pemindahan buah pinggang

ADAM yang tidak dikawal juga telah diiktiraf dalam allograft nephropathy, yang sebagai penyumbang penting kepada keradangan, tindak balas imun, dan fibrosis. Satu kajian mendapati bahawa ekspresi ADAM10 besar-besaran bersama-sama dengan sel T yang menyusup masukbuah pinggangpesakit pemindahan dengan penolakan interstisial akut, menunjukkan bahawa ADAM10 boleh mengawal tindak balas imun dan keradangan semasa penolakan allograft akut [12]. Isyarat ADAM17 yang terlibat dalam induksi keradangan semasa nefropati allograf juga telah dinilai. ADAM17 dinyatakan dan diaktifkan dalam TEC buah pinggang yang dipindahkan, dan pengaktifan ADAM17 menggalakkan penumpahan reseptor faktor nekrosis tumor [80]. Kajian lain menunjukkan lagi bahawa ekspresi ADAM17 dikawal selia dalam penolakan allograft buah pinggang kronik, yang mungkin bertanggungjawab untuk memodulasi keradangan dan fibrosis [14, 81]. Di samping itu, ekspresi ADAM19 yang dipertingkatkan dikesan dalam lesi sklerotik glomerular, tubul renal, dan sel CD4 plus radang dalam nefropati allograft kronik, serta pada pesakit dengan penolakan akut allografts buah pinggang [82].

6. Tinjauan terapeutik

Keluarga ADAM muncul sebagai sasaran terapeutik baru pada pesakit dengan penyakit buah pinggang dan komplikasi yang berkaitan. Yang penting, peranan ADAM dalam penyakit buah pinggang manusia akan disahkan selepas terapi khusus menyasarkan laluannya. Sehingga kini, perencat molekul kecil yang memodulasi metalloproteinase tertumpu terutamanya pada menurunkan kawal selia aktiviti proteolitik ADAM dan metalloproteinase matriks. Generasi pertama perencat molekul kecil mensasarkan ion zink metalloproteinase, yang menunjukkan selektiviti yang lemah dan beberapa kesan sampingan [83]. Oleh itu, molekul kecil yang disasarkan secara khusus sedang dalam pembangunan dan ujian klinikal, seperti GI254023X dengan selektiviti tinggi untuk ADAM10 [84]. Sebaliknya, terapeutik protein, berdasarkan interaksi antigen-antibodi dan TIMP-ADAM, menawarkan potensi unggul untuk selektiviti dan kestabilan. Walaupun TIMP mengawal aktiviti ADAM dalam ruang dan masa dengan tepat, interaksi TIMP bebas ADAM menjadikannya perancah protein kontroversi untuk merawat penyakit. Oleh itu, memahami fungsi TIMP yang bebas dari ADAM adalah penting untuk membangunkan perancah TIMP generasi seterusnya sebagai terapeutik yang cekap. Selain itu, antibodi semula jadi, yang menyasarkan permukaan domain pemangkin, muncul dengan imunogenisitas dan ketoksikan yang rendah. Selain itu, pemahaman lanjut tentang substrat tertentu ADAM dalam penyakit buah pinggang boleh membantu pembangunan rawatan yang sangat disasarkan. Memandangkan pencirian molekul ADAM dan pengawal selia berbeza dalam tisu yang berbeza, memahami homeostasis Adams di seluruh badan diperlukan untuk memanfaatkan potensi penuhnya untuk modulasi terapeutik.

7. Soalan cemerlang

ADAMadalah pengawal selia penting dalambuah pinggangembriogenesis dan perkembangan patologi. Dalam perkembangan embrio buah pinggang,ADAMmengambil bahagian dalam percambahan sel, pembezaan dan penghijrahan, terutamanya melalui10-isyarat Notch pengantara ADAM dan isyarat EGFR pengantara ADAM17-. Selepas kecederaan buah pinggang, ADAM diekspresikan semula dan diaktifkan dalam tubul proksimal, mesangium glomerular, dan podosit, yang menyumbang kepada keradangan dan fibrosis. Bidang ini terus maju, kedua-duanya dengan pengiktirafan substrat ADAM dalam penyakit buah pinggang dan pemahaman yang semakin meningkat tentang mekanisme yang menyokong persatuan antara keluarga ADAM dan penyakit buah pinggang. Walaupun kesan merosakkan ADAM dalam kecederaan buah pinggang telah ditubuhkan, kesan selular ADAM sangat pelbagai dalam penyakit buah pinggang yang berbeza, dan isyarat yang tepat disebabkan oleh pengaktifan ADAM masih sukar difahami. Oleh itu, masih terdapat beberapa persoalan penting yang perlu ditangani dengan lebih lanjut. Di satu pihak, persoalan utama ialah substrat ADAM yang menentukan proses patologi buah pinggang tertentu, dan sama ada aspek kecederaan buah pinggang yang disebabkan oleh ADAM adalah disebabkan oleh pengesan tertentu masih tidak diketahui. Sebaliknya, memahami bagaimana aktiviti ADAM dikawal dalam sel yang berbeza dengan cara yang bergantung kepada persekitaran adalah penting untuk membongkar pandangan tentang peranannya dalam patologi buah pinggang. Yang penting, terjemahan klinikal data eksperimen kepada sistem manusia kekal mencabar. Sasaran ADAM mungkin mengawal proses selular di luar buah pinggang dan penyasaran farmakologi mereka mungkin mengakibatkan kesan sampingan yang tidak dijangka. Oleh itu, mempertimbangkan kekhususan tisu dan tahap modulasi ADAM adalah penting untuk memaksimumkan kesan perlindungannya. Walaupun terdapat kesukaran yang jelas, berdasarkan kewujudan dan kepentingan ADAM dalam fisiologi dan patologi, pengetahuan yang diperoleh daripada buah pinggang boleh memajukan pemahaman kita tentang potensi aplikasi keluarga Adams dan memberikan pandangan terjemahan baru ke dalam organ lain.

8. Strategi carian dan kriteria pemilihan

Data untuk Semakan ini dikenal pasti melalui carian MEDLINE, Kandungan Semasa, PubMed dan rujukan daripada artikel berkaitan menggunakan istilah carian "buah pinggang", "ADAM", dan "nephrogenesis". Abstrak dan laporan daripada mesyuarat dimasukkan hanya apabila ia berkaitan terus dengan kerja yang diterbitkan sebelum ini. Hanya artikel yang diterbitkan dalam bahasa Inggeris antara 1980 dan 2021 disertakan.

Penyumbang

Pengisytiharan Kepentingan Bersaing

Penulis telah mengisytiharkan bahawa tiada kepentingan bersaing wujud.

Ucapan terima kasih

Kajian ini disokong oleh dana daripada Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (81770674) dan Rancangan Penyelidikan dan Pembangunan Utama Wilayah Zhejiang (2020C03034) kepada Fei Han. Organisasi pembiayaan tidak mempunyai peranan dalam reka bentuk, tafsiran atau penulisan artikel ulasan ini.

Rujukan

[1] Edwards DR, Handsley MM, Pennington CJ. Metalloproteinase ADAM. Mol Aspects Med 2008;29:258–89.

[2] Primakoff P, Myles DG. Keluarga gen ADAM: protein permukaan dengan aktiviti lekatan dan protease. Trend Genet 2000;16:83–7.

[3] Moss ML, Lambert MH. Penumpahan protein membran oleh protease keluarga ADAM. Esei Biochem 2002;38:141–53.

[4] Endres K, Anders A, Kojro E, Gilbert S, Fahrenholz F, Postina R. Enzim penukar faktor nekrosis tumor-alfa diproses oleh proprotein-convertases kepada bentuk matangnya yang terdegradasi apabila rangsangan phorbol ester. Eur J Biochem 2003;270:2386–93.

[5] Takeda S, Igarashi T, Mori H, Araki S. Struktur kristal VAP1 mendedahkan seni bina domain MDC ADAM dan perancah berbentuk C yang unik. EMBO J 2006;25:2388–96.

[6] Prox J, Willenbrock M, Weber S, Lehmann T, Schmidt-Arras D, Schwanbeck R, et al. Tetraspanin15 mengawal pemerdagangan selular dan aktiviti ectodomain sheddase ADAM10. Cell Mol Life Sci 2012;69:2919–32.

[7] Saraceno C, Marcello E, Di Marino D, Borroni B, Claeysen S, Perroy J, et al. SAP97-pengantara pemerdagangan ADAM10 dari pos Golgi bergantung pada fosforilasi PKC. Kematian Sel Dis 2014;5:e1547.

[8] Seals DF, Courtneidge SA. Keluarga metalloprotease ADAM: protein multidomain dengan pelbagai fungsi. Genes Dev 2003;17.

[9] Jones JC, Rustagi S, Dempsey PJ. protease ADAM dan fungsi gastrousus. Annu Rev Physiol 2016;78:243–76.

[10] Shimoda M, Principe S, Jackson HW, Luga V, Fang H, Molyneux SD, et al. Kehilangan keluarga gen Timp adalah mencukupi untuk pemerolehan keadaan sel seperti CAF. Nat Cell Biol 2014;16:889–901.

[11] Stoeck A, Keller S, Riedle S, Ahli Parlimen Sanderson, Runz S, Le Naour F, et al. Peranan untuk eksosom dalam pembelahan ektodomain konstitutif dan rangsangan yang disebabkan oleh L1 dan CD44. Biochem J 2006;393:609–18.

[12] Schramme A, Abdel-Bakky MS, Gutwein P, Oberm€ uller N, Baer PC, Hauser IA, et al. Pencirian CXCL16 dan ADAM10 dalam buah pinggang yang normal dan dipindahkan. Int Buah Pinggang 2008;74:328–38.

[13] Melenhorst WB, Visser L, Timmer A, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van Goor H. ADAM17 upregulation dalam penyakit buah pinggang manusia: peranan dalam memodulasi ketersediaan TGF-alpha? Am J Physiol Renal Physiol 2009;297 F781-F90.

[14] Mulder GM, Melenhorst WBWH, Celie JWAM, Kloosterhuis NJ, Hillebrands JL, Ploeg RJ, et al. ADAM17 up-regulation dalam disfungsi pemindahan buah pinggang dan fibrosis buah pinggang yang tidak berkaitan dengan pemindahan. Pemindahan Dail Nephrol 2012;27:2114–22.

[15] Takeda S. ADAM dan ADAMTS protein keluarga dan metalloproteinases racun ular: gambaran keseluruhan struktur. Toksin (Basel) 2016;8.

[16] Stuart RO, Bush KT, Nigam SK. Perubahan dalam corak ekspresi gen dalam tunas ureter dan mesenkim metanephric dalam model pembangunan buah pinggang. Int Buah Pinggang 2003;64:1997–2008.

[17] Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, et al. Protein celah mengikat reseptor Robo dan mempunyai peranan yang dipelihara secara evolusi dalam bimbingan akson yang menjijikkan. Sel 1999;96:795–806.

[18] Piper M, Georgas K, Yamada T, Little M. Ungkapan keluarga gen Celah vertebrata dan reseptor diduga mereka, gen Robo, dalam buah pinggang murine yang sedang berkembang. Mech Dev 2000;94:213–7.

[19] Guo Q, Wang Y, Tripathi P, Manda KR, Mukherjee M, Chaklader M, et al. Adam10 mengantara pilihan antara sel-sel utama dan sel-sel interkalasi dalam buah pinggang. J Am Soc Nephrol 2015;26:149–59.

[20] Boyle SC, Liu Z, Kopan R. Isyarat notch diperlukan untuk pembentukan sel mesangial daripada prekursor mesenkim stromal semasa perkembangan buah pinggang. Pembangunan 2014;141:346–54.

[21] Cheng HT, Kopan R. Peranan isyarat Notch dalam spesifikasi podosit dan tubul proksimal dalam buah pinggang tikus yang sedang berkembang. Int Buah Pinggang 2005;68:1951–2.

[22] Alabi RO, Glomski K, Haxaire C, Weskamp G, Monette S, Blobel CP. Isyarat bergantung kepada ADAM10-melalui Notch1 dan Notch4 mengawal perkembangan katil vaskular khusus organ. Circ Res 2016;119:519–31.

[23] Farber G, Hurtado R, Loh S, Monette S, Mtui J, Kopan R, et al. Kematangan sel endothelial glomerular bergantung pada ADAM10, pengawal selia utama isyarat Notch. Angiogenesis 2018;21:335–47.

[24] Gutwein P, Schramme A, Abdel-Bakky MS, Doberstein K, Hauser IA, Ludwig A, et al. ADAM10 dinyatakan dalam podosit manusia dan terdapat dalam vesikel kencing pesakit dengan penyakit buah pinggang glomerular. J Biomed Sci 2010;17:3.

[25] Capone C, Dabertrand F, Baron-Menguy C, Chalaris A, Ghezali L, Domenga-Denier V, et al. Cerapan mekanistik tentang laluan sensitif 3-TIMP yang terlibat secara konstitutif dalam pengawalseliaan hemodinamik serebrum. Elife 2016;5.

[26] Sakurai H, Tsukamoto T, Kjelsberg CA, Cantley LG, Nigam SK. Ligan reseptor EGF adalah sebahagian besar daripada morfogen bercabang in vitro yang dirembeskan oleh buah pinggang embrio. Am J Physiol 1997;273 F463-F72.

[27] Rogers SA, Ryan G, Hammerman MR. Metanephric transforming growth factor alpha diperlukan untuk organogenesis buah pinggang secara in vitro. Am J Physiol 1992;262 F533-F9.

[28] Carev D, Saraga M, Saraga-Babic M. Ungkapan filamen perantaraan, EGF dan TGF-alpha dalam perkembangan buah pinggang manusia awal. J Mol Histol 2008;39:227–35.

[29] Takemura T, Hino S, Kuwajima H, Yanagida H, Okada M, Nagata M, et al. Induksi morfogenesis saluran pengumpul secara in vitro oleh faktor pertumbuhan seperti faktor pertumbuhan epidermis yang mengikat heparin. Am Soc Nephrol 2001;12:964–72.

[30] Niranjan T, Bielesz B, Gruenwald A, MP Ponda, Kopp JB, Thomas DB, et al. Laluan Notch dalam podosit memainkan peranan dalam perkembangan penyakit glomerular. Nat Med 2008;14:290–8.

[31] Morgado-Pascual JL, Rayego-Mateos S, Valdivielso JM, Ortiz A, Egido J, Ruiz Ortega M. Paricalcitol menghalang faktor pro-radang yang disebabkan oleh aldosteron dengan memodulasi laluan reseptor faktor pertumbuhan epidermis dalam sel epitelium tiub berbudaya. Biomed Res Int 2015;2015:783538.

[32] Ford BM, Eid AA, G€ ooz M, Barnes JL, Gorin YC, Abboud HE. ADAM17 mengantara ekspresi Nox4 dan aktiviti oksidase NADPH dalam korteks buah pinggang tikus OVE26. Am J Physiol Renal Physiol 2013;305 F323-F32.

[33] Kefaloyianni E, Muthu ML, Kaeppler J, Sun X, Sabbisetti V, Chalaris A, et al. Pembebasan substrat ADAM17 dalam tubul proksimal memacu fibrosis buah pinggang. JCI Insight 2016;1.

[34] Kefaloyianni E, Keerthi Raja MR, Schumacher J, Muthu ML, Krishnadoss V, Waikar SS, et al. Amfiregulin yang berasal dari tubul proksimal menguatkan dan mengintegrasikan isyarat reseptor EGF profil-erotik dalam fibrosis buah pinggang. J Am Soc Nephrol 2019;30:2370– 83.

[35] Zhuang S, Kinsey GR, Rasbach K, Schnellmann RG. Faktor pertumbuhan epidermis yang mengikat heparin dan kinase keluarga Src dalam percambahan sel epitelium buah pinggang. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294 F459-F68.

[36] G€ oz M, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR. 5-Reseptor HT2A mendorong fosforilasi dan percambahan ERK melalui ADAM-17 pengaktifan tumor nekrosis factor-alpha converting enzyme (TACE) dan penumpahan faktor pertumbuhan seperti faktor pertumbuhan epidermis (HB-EGF) terikat heparin dalam sel mesangial . J Biol Chem 2006;281:21004–12.

[37] Akool ES, Gauer S, Osman B, Doller A, Schulz S, Geiger H, et al. Cyclosporin A dan tacrolimus mendorong laluan Erk1/2 buah pinggang melalui isyarat reseptor EGF yang disebabkan oleh ROS dan metalloproteinase. Biochem Pharmacol 2012;83:286–95.

[38] Li R, Wang T, Walia K, Gao B, Krepinsky JC. Peraturan tindak balas profibrotik oleh pengaktifan ADAM17 dalam glukosa tinggi memerlukan terminal C dan FAKnya. J Sel Sci 2018:131.

[39] Uttarwar L, Peng F, Wu D, Kumar S, Gao B, Ingram AJ, et al. Pelepasan HB-EGF mengantara pengaktifan yang disebabkan oleh glukosa bagi reseptor faktor pertumbuhan epidermis dalam sel mesangial. Am J Physiol Renal Physiol 2011;300 F921-F31.

[40] Taniguchi K, Xia L, Goldberg HJ, Lee KWK, Shah A, Stavar L, et al. Perencatan Src kinase menyekat transaktivasi EGFR yang disebabkan oleh glukosa tinggi dan sintesis kolagen dalam sel mesangial dan menghalang nefropati diabetes pada tikus. Diabetes 2013;62:3874–86.

[41] Schramme A, Abdel-Bakky MS, K€ ampfer-Kolb N, Pfeilschifter J, Gutwein P. Peranan CXCL16 dan pemprosesan metalloproteinase ADAM10 dan ADAM17 dalam pembiakan dan penghijrahan sel mesangial manusia. Biochem Biophys Res Commun 2008;370:311–6.

[42] Martin J, Eynstone LV, Davies M, Williams JD, Steadman R. Peranan ADAM 15 dalam penghijrahan sel mesangial glomerular. J Biol Chem 2002;277:33683–9.

[43] Kecederaan Nagata M. Podocyte dan akibatnya. Int Buah Pinggang 2016;89:1221–30.

[44] Dey M, Baldys A, Sumter DB, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR, et al. Bradykinin mengurangkan kebolehtelapan podosit melalui pengaktifan reseptor faktor pertumbuhan epidermis bergantung{1} ADAM dan penyusunan semula zonula occludens-1. J Pharmacol Exp Ther 2010;334:775–83.

[45] Gutwein P, Abdel-Bakky MS, Schramme A, Doberstein K, K€ ampfer-Kolb N, Amann K, et al. CXCL16 dinyatakan dalam podosit dan bertindak sebagai reseptor pemulung untuk lipoprotein berketumpatan rendah teroksida. Am J Pathol 2009;174:2061–72.

[46] Chen Y, Wang Z, Li Q, Yu L, Zhu Y, Wang J, et al. oxLDL menggalakkan penghijrahan podocyte dengan mengawal selia CXCL16, ADAM10 dan ACTN4. Mol Med Rep 2020;22:1976–84.

[47] Niranjan T, Murea M, Susztak K. Peranan patogenik pengaktifan Notch dalam podosit. Nephron Exp Nephrol 2009;111 e73-e9.

[48] ​​Chueh TI, Zheng CM, Hou YC, Lu KC. Bukti baharu kecederaan buah pinggang akut dalam COVID-19. J Clin Med 2020;9.

[49] Kato T, Hagiyama M, Ito A. Renal ADAM10 dan 17: Makna fisiologi dan perubatan mereka. Biol Dev Sel Hadapan 2018;6:153.

[50] Waheed F, Dan Q, Amoozadeh Y, Zhang Y, Tanimura S, Speight P, et al. Peranan utama faktor pertukaran GEF-H1 dalam TNF-a-induced sequential activation of Rac, ADAM17/TACE, dan RhoA dalam sel epitelium tiub. Sel Biol Mol 2013;24:1068– 82.

[51] Schumacher N, Rose-John S. ADAM17 aktiviti dan IL-6 trans-isyarat dalam keradangan dan kanser. Kanser (Basel) 2019:11.

[52] Braun GS, Nagayama Y, Maruta Y, Heymann F, van Roeyen CR, Klinkhammer BM, et al. IL-6 isyarat trans memacu GN bulan sabit murine. J Am Soc Nephrol 2016;27:132–42.

[53] Luig M, Kluger MA, Goerke B, Meyer M, Nosko A, Yan I, et al. IL akibat keradangan-6 berfungsi sebagai brek semula jadi pada makrofaj dan mengehadkan GN. J Am Soc Nephrol 2015;26:1597–607.

[54] Tsantikos E, Maxwell MJ, Putoczki T, Ernst M, Rose-John S, Tarlinton DM, et al. Interleukin-6 isyarat trans memburukkan lagi keradangan dan patologi buah pinggang pada tikus yang terdedah kepada lupus. Arthritis Rheum 2013;65:2691–702.

[55] Gandhi R, Yi J, Ha J, Shi H, Ismail O, Nathoo S, et al. Penumpahan reseptor yang dipercepatkan menghalang molekul kecederaan buah pinggang (KIM-1)-pengantara eferositosis. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F205-F21.

[56] Herzog C, Haun RS, Ludwig A, Shah SV, Kaushal GP. ADAM10 ialah sheddase utama yang bertanggungjawab untuk pembebasan meprin yang berkaitan dengan membran A. J Biol Chem 2014;289:13308–22. [57] Sriranganathan S, Tutunea-Fatan E, Abbasi A, Gunaratnam L. Pemetaan dan pencirian fungsi molekul kecederaan buah pinggang murine-1 tapak belahan proteolitik. Biokim Sel Mol 2021;476:1093–108.

[58] Palau V, Riera M, Duran X, Valdivielso JM, Betriu A, Fernandez E, et al. ADAM yang beredar dikaitkan dengan hasil buah pinggang dan kardiovaskular dalam pesakit penyakit buah pinggang kronik. Nephrol Dial Transpl 2020;35:130–8.

[59] Hou L, Du Y, Zhao C, Wu Y. PAX2 boleh mendorong ekspresi ADAM10 dalam sel epitelium tiub renal dan menyumbang kepada peralihan epitelium-ke-mesenkim. Int Urol Nephrol 2018;50:1729–41.

[60] Li B, Zhu C, Dong L, Qin J, Xiang W, Davidson AJ, et al. ADAM10 mengantara perkembangan tubul proksimal ektopik dan fibrosis buah pinggang melalui isyarat Notch. J Pathol 2020;252:274–89. [61] Wang J, Nie W, Xie X, Bai M, Ma Y, Jin L, et al. MicroRNA-874-3p/ADAM (Disintegrin dan Metalloprotease) 19 mengantara pengaktifan makrofaj dan fibrosis buah pinggang selepas kecederaan buah pinggang akut. Hipertensi 2021;77:1613–26.

[62] Arcidiacono MV, Yang J, Fernandez E, Dusso A. Induksi C/EBPb menyumbang kepada perencatan vitamin D ekspresi ADAM17 dan hiperplasia paratiroid dalam penyakit buah pinggang. Nefrologi, dialisis, pemindahan: penerbitan rasmi Persatuan Dialisis dan Pemindahan Eropah - Persatuan Renal Eropah. 2015; 30: 423-33.

[63] Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J, Tokumoto M. Perencatan vitamin D TACE dan pencegahan osteodistrofi buah pinggang dan kematian kardiovaskular. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121:193–8.

[64] Morange PE, Tregouet DA, Godefroy T, Saut N, Bickel C, Rupprecht HJ, et al. Polimorfisme gen tumor necrosis factor-alpha (TNF) dan enzim penukar TNF-alpha (TACE/ADAM17) tentang kematian kardiovaskular: kajian AtheroGene. J Mol Med 2008;86:1153–61.

[65] Perna AF, Pizza A, Di Nunzio A, Bellantone R, Raffaelli M, Cicchella T, et al. ADAM17, Pemain Baharu dalam Patogenesis Penyakit Buah Pinggang Kronik-Gangguan Mineral dan Tulang. J Ren Nutr 2017;27:453–7.

[66] Provenzano M, Andreucci M, Garofalo C, Faga T, Michael A, Ielapi N, et al. Persatuan metalloproteinase matriks dengan penyakit buah pinggang kronik dan penyakit vaskular periferal: cahaya di hujung terowong? Biomolekul 2020:10.

[67] Andreucci M, Provenzano M, Faga T, Michael A, Patella G, Mastroroberto P, et al. Aneurisma aorta, penyakit buah pinggang kronik, dan metalloproteinase. Biomolekul 2021:11.

[68] Lattenist L, Ochodnicky P, Ahdi M, Claessen N, Leemans JC, Satchell SC, et al. Ekspresi reseptor dan penumpahan protein endothelial buah pinggang semasa nefropati diabetik. J Thromb Haemost 2016;14:1171–82.

[69] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Timmer A, Huitema S, Bulthuis M, Timens W, et al. Ekspresi ADAM19 dalam nefrogenesis manusia dan penyakit buah pinggang: persatuan dengan kemerosotan klinikal dan struktur. Int Buah Pinggang 2006;70:1269– 78.

[70] Lee ACH, Lam JKY, Shiu SWM, Wong Y, Betteridge DJ, Tan KCB. Tahap serum reseptor larut untuk produk akhir glikasi lanjutan dikaitkan dengan disintegrin dan metalloproteinase 10 dalam diabetes Jenis 1. PLoS One 2015;10:e0137330.

[71] Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayen M, Li G, et al. Peningkatan enzim penukar angiotensin kencing 2 dan neprilysin pada pesakit diabetes jenis 2. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315 F263-F74.

[72] Palau V, Nugraha B, Benito D, Pascual J, Emmert MY, Hoerstrup SP, et al. Kedua-dua pemadaman adam17 tiub endothelial dan proksimal khusus melindungi daripada nefropati diabetik. Int J Mol Sci 2021:22.

[73] Chodavarapu H, Grobe N, Somineni HK, Salem ESB, Madhu M, Elased KM. Rawatan rosiglitazone bagi tikus diabetes jenis 2 db/db melemahkan perkumuhan albumin kencing dan enzim penukar angiotensin 2. PLoS One 2013;8:e62833.

[74] Somineni HK, Boivin GP, ​​Elsed KM. Latihan senaman harian melindungi daripada penumpahan albuminuria dan enzim penukar angiotensin 2 dalam tikus diabetes db/db. J Endokrinol 2014;221:235–51.

[75] Liu S, Ye L, Tao J, Ge C, Huang L, Yu J. Jumlah flflavon Abelmoschus manihot memperbaiki nefropati diabetik dengan menghalang aktiviti laluan isyarat iRhom2/TACE dalam tikus. Pharm Biol 2017;56.

[76] Fiorentino L, Cavalera M, Menini S, Marchetti V, Mavilio M, Fabrizi M, et al. Kehilangan TIMP3 mendasari nefropati diabetik melalui interaksi FoxO1/STAT1. EMBO Mol Med 2013;5:441–55.

[77] Casagrande V, Giuliani G, Menini S, Pugliese G, Federici M, Menghini R. Pemulihan tahap TIMP3 buah pinggang melalui pendekatan genetik dan farmakologi menghalang nefropati diabetik eksperimen. Clin Transl Med 2021;11:e305.

[78] Beck Gooz M, Maldonado EN, Dang Y, Amria MY, Higashiyama S, Abboud HE, et al. ADAM17 menggalakkan percambahan sel epitelium buah pinggang pengumpul melalui pengaktifan ERK dan peningkatan glikolisis dalam penyakit buah pinggang polikistik. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F551-F9.

[79] Xu JX, Lu TS, Li S, Wu Y, Ding L, Denker BM, et al. Polycystin-1 dan Ga12 mengawal pembelahan E-cadherin dalam sel epitelium buah pinggang. Physiol Genomics 2015;47:24–32.

[80] Wang J, Li Z, Al-Lamki R, Wang J, Zuo N, Bradley JR, et al. Peranan faktor nekrosis tumor - enzim penukar dalam penolakan pemindahan buah pinggang. Am J Nephrol 2010;32:362–8.

[81] Berthier CC, Lods N, Joosten SA, van Kooten C, Leppert D, Lindberg RLP, et al. Peraturan pembezaan metzincins dalam penolakan allograft buah pinggang kronik eksperimen: penanda berpotensi dan sasaran terapeutik novel. Int Buah Pinggang 2006;69:358– 68.

[82] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van der Leij J, Huitema S, van den Berg A, et al. Penyelarasan ADAM19 dalam nefropati allograft kronik. Am J Transpl 2006;6:1673–81.

[83] Raeeszadeh-Sarmazdeh M, Do LD, Hritz BG. Metalloproteinases dan perencatnya: potensi untuk pembangunan terapeutik baru. Sel 2020;9.

[84] Hoettecke N, Ludwig A, Foro S, Schmidt B. Peningkatan sintesis perencat ADAM10 GI254023X. Neurodegenerator Dis 2010;7:232–8.

Minta lebih lanjut: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501