Percakapan Silang Tidak Normal Antara Sel Endothelial Dan Podosit Mengantara Nefrotoksisiti Terinduksi Tirosine Kinase Inhibitor (TKI)

Xiaoying Gu, Su Zhang,dan Ti Zhang

Abstrak:Faktor pertumbuhan endothelial vaskular A (VEGFA) dan reseptornya VEGFR2 adalah sasaran utama terapi antiangiogenik, dan proteinuria adalah salah satu kejadian buruk yang biasa dikaitkan dengan perencatan laluan VEGFA/VEGFR2. proteinurikbuah pinggangkerosakan yang disebabkan oleh VEGFR2 tyrosine kinase inhibitors (TKIs) dicirikan oleh penyingkiran proses kaki podosit. Terapi TKI menggalakkan pembentukan crosstalk endothelial-podocyte yang tidak normal, yang memainkan peranan penting dalam kecederaan podocyte yang disebabkan oleh TKI dan nefropati proteinurik. Artikel ulasan ini meringkaskan mekanisme asas di mana crosstalk endothelial-podocyte yang tidak normal mengantara kecederaan podocyte dan membincangkan kemungkinan molekul dan laluan isyarat yang terlibat dalam crosstalk endothelial-podocyte yang tidak normal. Lebih-lebih lagi, kami menyerlahkan molekul yang terlibat dalam kecederaan podocyte dan menentukan peranan penting Rac1 dan Cdc42; ini memberikan bukti untuk meneroka crosstalk endothelial-podocyte yang tidak normal dalam nefrotoksisiti yang disebabkan oleh TKI.

Kata kunci: angiogenesis; perencat tyrosine kinase; nefrotoksisiti; sel endothelial; podosit; crosstalk; Rac1; Cdc42

Kenalan: ali.ma@wecistanche.com

Klik untuk Cistanche dalam bahasa Urdu untuk penyakit buah pinggang

1. Pengenalan

Faktor pertumbuhan endothelial vaskular A (VEGFA) dan reseptornya VEGFR2 adalah pemacu utama angiogenesis tumor dan sasaran utama terapi antiangiogenik [1]. Perencat VEGFA- VEGFR2 boleh dikelaskan kepada dua kategori berdasarkan sasarannya: ubat yang menghalang VEGFA secara langsung, seperti bevacizumab dan perangkap VEGFA berbanding perencat tyrosine kinase (TKI) yang menghalang VEGFR2, seperti sorafenib, lenvatinib, lapatinib, regorafenib [2] , dll. Perencatan laluan VEGFA/VEGFR2 telah menunjukkan keberkesanan yang luar biasa dalam meningkatkan prognosis pesakit kanser. Pada masa yang sama, ubat-ubatan ini juga membawa kepada beberapa kesan buruk yang tidak dapat dielakkan seperti proteinuria, hipertensi, sindrom kaki tangan, dan lain-lain. campur tangan. Dalam ujian klinikal dua fasa II yang diterbitkan baru-baru ini, kejadian proteinuria pada pesakit yang mengambil regorafenib dan lenvatinib adalah 58 peratus [3] dan 83 peratus [4], masing-masing. Pada pesakit yang mengambil lenvatinib, proteinuria adalah kejadian buruk yang paling kerap menyumbang kepada pengurangan dos; ia mengakibatkan 52 peratus peserta mengalami pengurangan dos [4]. Apabila ramucirumab antibodi monoklonal VEGFR2 digabungkan dengan jenis TKI lain, seperti perencat EGFR erlotinib, kejadian proteinuria meningkat dengan ketara (ramucirumab vs. ramucirumab ditambah erlotinib: 20 peratus berbanding 34 peratus), dan proteinuria adalah yang paling biasa. kejadian buruk yang membawa kepada pengurangan dos ramucirumab [5]. Pentadbiran perencat VEGFA-VEGFR2 lain juga menyebabkan proteinuria (Jadual 1) [6-11]. Pengurangan dalam dos agen ini tidak dapat dielakkan menjejaskan kesan antitumor mereka. Walaupun fakta bahawa sekatan reseptor angiotensin II (ARB) berkesan mengurangkan proteinuria dalam pelbagaibuah pinggangpenyakit seperti nefropati diabetik, penyakit buah pinggang yang disebabkan obesiti, dan nefropati berkaitan HIV [12-15], dan perencat enzim penukar angiotensin (ACEI) atau ARB disyorkan untuk mengurangkan proteinuria yang disebabkan oleh nefropati diabetik mengikut garis panduan untuk merawat diabetes. nefropati, dalam amalan klinikal, ARB tidak berkesan mengurangkan proteinuria yang disebabkan oleh bevacizumab; pesakit mengalami peningkatan proteinuria secara berterusan semasa mengambil telmisartan [16]. Pentadbiran ACEI malah menjejaskan keberkesanan antikanser ubat antiangiogenik [17,18]. Fakta-fakta ini menjadikan proteinuria sebagai masalah yang mendesak, dan kunci untuk menyelesaikan masalah ini adalah untuk memahami secara menyeluruh mekanisme proteinuria yang disebabkan oleh perencat VEGFA-VEGFR2.

Di bawah keadaan fisiologi, kecuali untuk pengantaraan angiogenesis, laluan VEGFA/VEGFR2 juga memainkan peranan penting dalam pembangunan dan penyelenggaraan fungsibuah pinggang[24]; perencatan molekul berbeza pada laluan ini membawa kepada berbezabuah pinggangfenotip patologi. Inhibitor VEGFA terutamanya mengakibatkan mikroangiopati trombotik renal (TMA) dengan pembengkakan endothelial glomerular dan trombosis kapilari glomerular fokal sebagai ciri patologi utama [25], manakala biopsi buah pinggang daripada pesakit yang menerima terapi TKI menunjukkan nefropati perubahan minimum/focal segmental glomerularthy (MCN/ Lesi seperti FSG), dicirikan oleh penyingkiran proses kaki podosit [26-28]. Walau bagaimanapun, memandangkan bilangan pesakit yang kecil yang mendaftar dalam kajian ini, kesimpulan ini memerlukan pengesahan lanjut. Sebagai tambahan kepada TKI, terdapat pelbagai etiologi yang membawa kepada nefropati proteinurik yang dicirikan oleh MCN/focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), seperti nefropati diabetik. Walaupun jenis patologi yang sama, nefropati yang disebabkan oleh TKI agak berbeza daripada yang lain. Sebagai contoh, tahap ekspresi VEGFA dan VEGFR2 telah meningkat dengan ketara dalam nefropati diabetes awal, perencatan laluan VEGFA/VEGFR2 melemahkan proteinuria [29], manakala pada pesakit yang mengambil TKI, tahap ekspresi VEGFA dan VEGFR2 adalah lebih rendah daripada biasa [29]. 17,28], yang bertentangan dengan nefropati diabetik. Ini menunjukkan bahawa, walaupun dengan perubahan patologi yang sama, mekanismenya mungkin berbeza sama sekali.

Proteinuria berkait rapat dengan pemusnahan integriti penghalang penapisan glomerular, yang terdiri daripada podosit, membran bawah tanah glomerular, dan sel endothelial [30]. Podosit khusus yang sangat dibezakan adalah penting untuk mengekalkan integriti halangan penapisan glomerular [30]. Podosit mempunyai struktur kompleks yang terdiri daripada tiga petak subselular: badan sel, proses primer yang didorong oleh mikrotubule, dan proses kaki yang didorong oleh aktin [31]. Pengubahsuaian sitoskeletal aktin mengakibatkan penyingkiran proses kaki podocyte, yang merupakan perubahan struktur utama yang membawa kepada proteinuria [30,32]. Dalam tikus normotensif dan hipertensi, rawatan perencatan kinase VEGFR-2 mengakibatkan penyingkiran proses kaki podosit [33], dan mekanisme khusus masih tidak jelas. Kajian ini tertumpu terutamanya pada nefropati proteinurik yang disebabkan oleh TKI dan meringkaskan kemungkinan mekanisme asasnya.

2. Laluan VEGFA/VEGFR2 dan Proteinuria

Kecederaan podocyte dianggap sebagai punca permulaan proteinurikbuah pinggangpenyakit [34]. Walau bagaimanapun, perbandingan kerosakan buah pinggang yang dikaitkan dengan TKI dan perencat VEGFA menunjukkan bahawa yang pertama dicirikan oleh ekspresi tinggi protein c-maf-inducible (c-mip) dalam podosit, manakala yang kedua dicirikan oleh peningkatan tahap ekspresi RelA yang ketara. (juga dipanggil p65 NF-κB) dalam podosit dan sel endothelial [28]. Di bawah keadaan biasa, RelA hanya dinyatakan dalam podosit dan menghalang pengaktifan transkrip c-mip dengan mengikat kepada promoternya [28]. Ini menunjukkan bahawa glomerulopati yang dikaitkan dengan TKI terutamanya mempengaruhi podosit, manakala terapi anti-VEGFA terutamanya menjejaskan sel endothelial dan kecederaan podosit mungkin merupakan peristiwa sekunder [28]. Sejajar dengan itu, dalam model murine eksperimen penghapusan VEGFA khusus podocyte, kerosakan endothelial dan proteinuria berlaku sebelum kecederaan podocyte selepas menghapuskan pengeluaran VEGFA daripada podosit [25].

Secara kebetulan, dalam proses mengubah faktor pertumbuhan- (TGF-) mendorong FSGS, kerosakan endothelial dan proteinuria yang disebabkan oleh overexpression TGF spesifik podocyte- berlaku sebelum kecederaan podocyte [35]. Kajian ini menunjukkan peranan crosstalk yang tidak normal antara sel endothelial dan podosit dalambuah pinggangkecederaan. Isyarat TGF spesifik podocyte menggalakkan pembebasan endothelin-1 (EDN1) daripada podosit, dengan itu mengaktifkan reseptor EDN1 jenis A (EDNRA) pada permukaan sel endothelial, yang mengantara tekanan oksidatif mitokondria dan disfungsi sel endothelial bersebelahan. . Selepas itu, disfungsi endothelial menggalakkan proteinuria, apoptosis podocyte, glomerulosclerosis, dan kegagalan buah pinggang, yang boleh dicegah dengan menghalang EDNRA atau menghilangkan ROS yang disasarkan mitokondria [35]. Urutan kerosakan sel yang serupa menunjukkan kewujudan crosstalk yang tidak normal antara podosit dan sel endothelial selepas anti-

Rawatan VEGFA.

Bagi pesakit yang dirawat dengan perencat TKI atau VEGFA, tiada siapa yang mengalami lesi seperti MCN/FSG dan TMA pada masa yang sama [28], tetapi kedua-dua lesi diperhatikan pada pesakit yang berbeza yang menerima rejimen rawatan yang sama [26,28]. Kajian terdahulu kami mencapai keputusan yang sama: kedua-dua lesi seperti TMA dan FSG diperhatikan dalam model tikus proteinuria yang disebabkan oleh lapatinib [17]. Dalam keadaan biasabuah pinggang, VEGFA terutamanya dihasilkan oleh podosit dan mengikat VEGFR2 pada permukaan sel endothelial [36] untuk mengekalkan struktur dan fungsi endothelium. TKI dan perencat VEGFA semuanya berfungsi dengan menyekat laluan VEGFA/VEGFR2; yang berkaitanbuah pinggangkecederaan bukan sahaja dikaitkan dengan kerosakan endothelial, tetapi juga dengan kecederaan podosit. Penemuan ini selanjutnya menunjukkan bahawa perencat VEGFA-VEGFR2 menyumbang kepadabuah pinggangkecederaan dengan mengantara pembentukan crosstalk yang tidak normal antara podosit dan sel endothelial, dan bukannya hanya mengganggu laluan isyarat VEGFA/VEGFR2.

3. Mekanisme Mendasari Crosstalk Endothelial-Podocyte Abnormal

Walaupun perencat VEGFA-VEGFR2 mengurangkan tahap VEGFA dan VEGFR2 dalambuah pinggangdaripada pesakit kanser [17,28], tidak semua pesakit mengalami proteinuria. Walaupun fakta bahawa VEGFA dan VEGFR2 adalah pemacu utama angiogenesis, terdapat banyak faktor pro-angiogenik lain [37,38], beberapa daripadanya telah didapati dikaitkan denganbuah pinggangkecederaan. Sebagai contoh, ekspresi berlebihan proteinuria yang disebabkan oleh TGF [35], manakala peningkatan ekspresi faktor seperti angiopoietin 4 (Angptl4) mengurangkan proteinuria dengan berinteraksi dengan glomerular endothelial v 5 integrin [39].

Penemuan ini memberikan penjelasan yang mungkin untuk mekanisme asas di mana perencat VEGFA-VEGFR2 menjadi pengantarabuah pinggangkecederaan dan proteinuria melalui crosstalk antara sel: pentadbiran perencat VEGFA-VEGFR2 mendorong kerosakan endothelial kapilari glomerular dengan menyekat crosstalk normal yang dimediasi oleh VEGFA/VEGFR2 antara podosit dan sel endothelial. Pada peringkat awal pentadbiran TKI, tahap disfungsi endothelial adalah ringan dan tidak mencukupi untuk menghasilkan proteinuria. Pada pesakit tanpa proteinuria, sel endothelial yang rosak boleh menggalakkan penghasilan pampasan faktor pro-angiogenik nefroprotektif. Sebaliknya, dalam buah pinggang pesakit dengan proteinuria, crosstalk endothelial-podocyte yang tidak normal boleh membawa kepada kecederaan podosit melalui tindakan langsung pada podosit atau mendorong pengeluaran faktor pro-angiogenik pampasan, yang berbahaya kepada podosit. Apabila kerosakan buah pinggang semakin teruk, sel-sel endothelial boleh terjejas. Selepas pentadbiran perencat VEGFA, kerosakan endothelial yang serius boleh secara langsung membawa kepada proteinuria dan kemudian menyebabkan kecederaan podosit melalui proses yang sama seperti pentadbiran TKI. Tiada kajian mengenai hipotesis ini setakat ini, yang memerlukan penerokaan lanjut.

4. Kemungkinan Crosstalk Endothelial-Podocyte dalam Proteinuria Terinduksi TKI

Kajian semasa mengenai yang lainbuah pinggangpenyakit menjelaskan beberapa molekul dan laluan isyarat yang menjadi pengantara crosstalk endothelial-podocyte dan mengambil bahagian dalam pembangunan nefropati proteinurik. Molekul-molekul ini dan laluan isyarat yang berkaitan mungkin terlibat dalam kejadian nefropati proteinurik yang disebabkan oleh TKI.

4.1. Neuropilin-1 (NRP1)

Dalam peraturan isyarat VEGF, NRP1 memainkan peranan penting dalam sel endothelial. NRP1 ialah reseptor bersama kinase tyrosine reseptor yang boleh meningkatkan aktiviti VEGFR2 dengan mengikat VEGFR2 dalam cara yang bergantung kepada VEGFA dan boleh meningkatkan motilitas sel endothelial [40]. Kompleks antara NRP-1 dan VEGFR2 boleh dibentuk antara reseptor yang terdapat pada sel yang berbeza [40], membolehkan NRP-1 menjadi pengantara crosstalk endothelial-podocyte. Dalam glomeruli tikus nefropati diabetes, ekspresi protein NRP-1 dikurangkan dalam podosit, dan pembalikan kecederaan podosit dan proteinuria dikaitkan dengan pemulihan ekspresi NRP-1 [41]. Perubahan ungkapan NRP1 dalambuah pinggangsemasa terapi TKI dan sama ada NRP1 terlibat dalam pembangunan kecederaan podosit dan proteinuria yang dimediasi oleh TKI masih tidak jelas.

4.2. Laluan Angiopoietin1 (ANGPT1)/TIE2

Di buah pinggang, ANGPT1 terutamanya dihasilkan oleh podosit dan bertindak melalui TIE2 yang dinyatakan oleh sel endothelial. Dalam proses perkembangan saluran darah buah pinggang, laluan isyarat ini boleh menggalakkan pematangan saluran darah [36]. Dalam inflamasi, ANGPT1 boleh menstabilkan endothelial-cadherin vaskular (VE-cadherin) di persimpangan adheren dengan mengaktifkan Rac1, yang meningkatkan pertahanan penghalang vaskular terhadap rangsangan keradangan; selain itu, ia boleh mengurangkan penyusupan sel imun. Semua ini menyumbang kepada mengekalkan penstabilan endothelium [42]. Manakala dalam dibangunkanbuah pinggang, kebanyakan penyelidikan tentang ANGPT1/TIE2 telah memfokuskan peranannya dalambuah pinggangpenyakit. Pada peringkat awal penyakit buah pinggang diabetik, ekspresi ANGPT1 dalam buah pinggang telah dikawal selia dan kembali ke tahap kawalan atau lebih rendah pada peringkat kemudian [36]; pengurangan teraruh khusus podocyte ANGPT1 dalam penyakit buah pinggang diabetes awal mengurangkan albuminuria [43], menunjukkan peranan perlindungan ANGPT1 untuk buah pinggang, yang mungkin dikaitkan dengan kesan anti-radang dan pengekalan integriti vaskular yang dimediasi oleh ANGPT1. Dalam terapi tumor, TIE2 adalah sasaran beberapa TKI [19,44]. Dalam tumor otak, perencatan VEGFR2 menggalakkan normalisasi vaskular melalui penyelarasan ANGPT1, meningkatkan hasil terapi sinaran gabungan [45]. Gabungan ANGPT1 eksogen, TKI dan ubat antitumor lain boleh mengurangkan proteinuria sambil meningkatkan kesan antitumor.

4.3. Faktor Pertumbuhan Epidermis Autocrine (EGF)/Reseptor EGF (EGFR)

Kajian terdahulu telah menunjukkan peranan EGF/EGFR dalam pelbagai nefropati. Dalam glomerulonefritis bulan sabit yang progresif dengan cepat, ekspresi EGF pengikat heparin (HB-EGF) didapati meningkat dengan ketara [46]. In vitro, podosit daripada Hbegf ( − / −) glomeruli membentangkan fenotip migrasi. Pentadbiran EGFR-TKI atau kalah mati EGF khusus podocyte menghalang peningkatan motilitas podocyte [46]. Dalam tikus Hbegf ( tambah / tambah), induksi serum nefrotoksik (NTS) mengakibatkan proses kaki podosit yang ringan hingga teruk, manakala pemberian EGFR-TKI atau kalah mati EGF khusus podocyte meningkatkan proteinuria, kecederaan podosit,buah pinggangkerosakan, dan penurunan fungsi buah pinggang [46]. Dalam podosit nefropati diabetik, Gprc5a yang dikurangkan mengawal proses penyingkiran kaki podosit, FSGS, dan proteinuria dengan mengawal selia laluan isyarat EGFR dan TGF [47]; isyarat EGFR terkawal juga boleh menggalakkan pengaktifan laluan isyarat TGF [48]. Selain itu, EGFR boleh ditransaktivasi. Agonis seperti angiotensin II, endothelin, IL-8, ROS, TGF- 1, digabungkan dengan reseptor berganding protein G untuk mengaktifkan kinase intrasel seperti Src dan PKC, seterusnya membelah ligan EGFR melalui pemfosforilasi disintegrin dan ahli keluarga metalloproteinase (ADAM) [36,49]. Transaktivasi EGFR meningkatkan kemungkinan EGF/GFR terlibat dalam nefropati yang berkaitan dengan TKI, kerana metabolit sel endothelial yang rosak boleh menyebabkan kecederaan podosit melalui cara ini. Walau bagaimanapun, walaupun EGFR-TKI mengurangkan proteinuria danbuah pinggangkecederaan dalam glomerulonefritis bulan sabit [46], dalam ujian klinikal, gabungan ramucirumab antibodi monoklonal VEGFR2 dan perencat EGFR erlotinib mengakibatkan peningkatan insiden proteinuria berbanding ramucirumab sahaja [5]. Oleh itu, kita harus berhati-hati dalam menggunakan EGFR-TKI untuk mengurangkan proteinuria yang disebabkan oleh perencatan VEGFR2, dan penyelidikan lanjut diperlukan untuk menjelaskan perubahan dalam laluan isyarat EGF / EGFR semasa terapi TKI.

4.4. Semaphorin3A (Sema3A)

Sema3A terutamanya dihasilkan oleh podosit matang dan dianggap terlibat dalam crosstalk endothelial-podocyte dalam nefropati diabetik [29]. Kajian terdahulu melaporkan bahawa molekul ini seolah-olah menengahi kecederaan podocyte dan proteinuria melalui downregulation isyarat VEGFA/VEGFR2 [29,36]. Selepas suntikan Sema3A eksogen, buah pinggang menunjukkan penghapusan proses kaki podosit dan kerosakan endothelial, disertai dengan penurunan ekspresi VEGFR2 dan penurunan regulasi protein berkaitan podocin, nephrin dan CD2-(CD2-AP ), semuanya dihalang oleh pentadbiran bersama VEGF165 dan Sema3A [50]. Ini menunjukkan bahawa perubahan dalam ungkapan Sema3A mungkin bukan sebab proteinuria berkaitan perencat VEGFA-VEGFR2; ia lebih berkemungkinan faktor kerentanan—iaitu, pesakit yang mempunyai tahap Sema3A yang lebih tinggi pada permulaan mengambil perencat VEGFA-VEGFR2 mungkin terdedah kepada proteinuria. Walau bagaimanapun, peranan Sema3A dalam tumor adalah kompleks. Dalam model tetikus tumor neuroendokrin pankreas dan karsinoma serviks, ekspresi Sema3A mengatasi rintangan preinvasif dan prometastatik [51], manakala knockdown Sema3A meningkatkan sensitiviti sel-sel kanser paru-paru Lewis kepada EGFR-TKIs gefitinib dan erlotinib [52]. Oleh itu, mengurangkan proteinuria yang disebabkan oleh TKI tanpa menjejaskan kesan antikanser TKI melalui penyasaran Sema3A adalah satu cabaran yang besar.

4.5. CXCL12/CXCR4

Chemokine CXCL12 (SDF-1) dan reseptornya CXCR4 dinyatakan oleh podosit dan sel endothelial, masing-masing [36]. Sistem ini penting untuk perkembangan vaskular glomerular. Buah pinggang yang kekurangan CXCL12- dan CXCR4-mempunyai perkembangan saluran darah yang tidak normal yang sama yang menampilkan belon pada gumpalan glomerular yang sedang berkembang dan tidak teratur vaskular buah pinggang [53]. Dalam proses neo-angiogenesis, CXCL12 memainkan peranan penting dalam pengambilan CXCR4 ( plus ) sel sum-sum tulang (BM) pro-angiogenik, termasuk subset sel hematopoietik dan sel progenitor endothelial [54], dan sistem ini boleh berfungsi secara sinergi. dengan sistem VEGF, yang kedua kemudiannya menggalakkan pembezaan arteri [55]. Walau bagaimanapun, fungsi CXCL12/CXCR4 dalam kecederaan podocyte dan penyakit buah pinggang adalah kontroversi. Perencatan CXCL12 pada tikus dengan nefropati diabetik mengurangkan glomerulosklerosis menghalang proteinuria, dan kehilangan podosit [56], tetapi dalam kajian lain, perencatan dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) menyekat perkembangan nefropati diabetik dengan mengawal selia. CXCL12, menunjukkan kesan perlindungan CXCL12 pada podosit dan buah pinggang [57]. Dalam glioblastoma yang mengekspresikan VEGFR, telah disahkan bahawa perencat VEGFR mengawal CXCR4 melalui reseptor TGF- / TGF- [58], dan perencatan CXCR4 meningkatkan keberkesanan sunitinib (TKI berbilang sasaran) dalam model praklinikal glioblastoma manusia [59] . Dalam penyakit buah pinggang proteinurik yang disebabkan oleh TKI, ekspresi sistem CXCL12/CXCR4 boleh diubah untuk mengambil bahagian dalam crosstalk endothelial-podocyte yang tidak normal atau untuk melindungi podosit dan mengekalkan integriti sistem vaskular. Lebih banyak penyiasatan diperlukan untuk menentukan peranan khusus sistem CXCL12/CXCR4 dalam proteinuria yang disebabkan oleh TKI.

4.6. WT1

WT1 ialah faktor transkripsi khusus podocyte yang boleh menggalakkan crosstalk normal antara podosit dan sel endothelial dengan memodulasi bioavailabiliti VEGFA. Dalam keadaan biasabuah pinggang, WT1 mempromosikan ungkapan 6-O-endosulfatases (Sulf) untuk mengurangkan 6-O-sulfasi rantai heparan sulfat dalam heparan sulfate proteoglycans (HSPGs) pada permukaan podosit, menghalang pengikatan HSPG dan VEGFA, dan meningkatkan pembebasan VEGFA oleh podosit [60]. WT1 juga boleh secara langsung mengimbangi ekspresi VEGFA [61]. Dalam podosit FSGS, ekspresi mikroRNA yang tinggi-193ungkapan WT1 yang dikurangkan dan dengan itu menurunkan kawal selia gen sasaran WT1 yang penting untuk struktur podosit, termasuk PODXL (podocalyxin), NPHS1 (nephrin), VEGFA (VEGFA), dsb. ., akhirnya membawa kepada penyakit buah pinggang dan proteinuria [61]. Berdasarkan keputusan ini,buah pinggangpesakit dengan ekspresi WT1 yang lebih rendah pada permulaan pentadbiran perencat VEGFA-VEGFR2 mungkin lebih terdedah kepada agen ini.

4.7. Endothelial Thrombomodulin-Protein C

Kajian terkini mendapati bahawa sistem pembekuan mengambil bahagian dalam pembangunanbuah pinggangpenyakit melalui fungsi bukan hemostatiknya. Endothelial-podocyte crosstalk yang dimediasi oleh sistem trombomodulin-protein C ditemui dalam nefropati diabetik [62]. Thrombomodulin yang dinyatakan dalam sel endothelial glomerular mengaktifkan protein endothelial C dengan mengikat kepada trombin dan kemudian mengaktifkan protein C (aPC) menggalakkan dimerisasi PAR3 dan PAR2 dalam podosit manusia dan PAR3 dan PAR1 dalam podosit murine melalui pengaktifan PAR3, yang kemudiannya mengehadkan pengeluaran. ROS mitokondria dengan menekan enzim redoks p66Shc [62]. Perbincangan silang antara sel endothelial dan podosit ini boleh melindungi podosit daripada kecederaan, yang telah disahkan oleh peningkatan nefropati diabetik pada tikus melalui pentadbiran eksogen aPC [63]. Keradangan atau disfungsi sel boleh mengurangkan ekspresi trombomodulin dan memusnahkan crosstalk pelindung ini [62]. Pada masa ini, kesan perlindungan aPC pada sel endothelial dan podosit, serta peningkatan kerosakan vaskular, didapati dalam kes ekspresi VEGF yang tinggi [63-65]. Pengesahan lanjut diperlukan untuk meneroka kemungkinan kerosakan sel endothelial menjadi pengantara kecederaan podosit dan proteinuria melalui pemusnahan laluan trombomodulin-aPC pada peringkat awal terapi TKI.

4.8. Kinase Berpaut Integrin (ILK)

ILK ialah kinase serine-threonine yang boleh berinteraksi dengan domain sitoplasma -integrin, memainkan peranan penting dalam mengawal lekatan podocyte-matriks pengantara integrin [66,67]. Di bawah keadaan fisiologi, kompleks yang dibentuk oleh ILK, nephrin dan -actinin-4 mengekalkan struktur proses kaki normal podosit dan integriti diafragma celah. Ablasi khusus podocyte ILK memusnahkan kompleks ini, membawa kepada proteinuria yang teruk, glomerulosklerosis, dan kegagalan buah pinggang [68]. Dalam kecederaan podosit dan proteinuria yang disebabkan oleh pelbagai rangsangan kecederaan, ekspresi ILK meningkat dalam podosit.

Sekatan aktiviti ILK mengekalkan bentuk dan fungsi normal podosit [69]. ILK ialah gen sasaran isyarat TGF- / Smad [66]. TGF- telah disahkan memainkan peranan penting dalam peralihan fenotip sel epitelium tiub renal dan podosit selepas kecederaan [66]. Sebagai tindak balas kepada hipoksia atau tekanan oksidatif, sel epitelium tiub renal memediasi penyusupan sel inflamasi dengan menghasilkan pelbagai kemokin dan sitokin. Campuran sitokin pro-radang yang dihasilkan oleh sel-sel radang ini boleh meningkatkan isyarat TGF- dengan mendorong ekspresi reseptor TGF-, dan TGF- boleh dihasilkan oleh sel-sel epitelium tiub yang cedera atau sel-sel radang [66]. Terapi TKI boleh menyebabkan tekanan oksidatif [70-72] dan telah disahkan untuk mendorong terkawal TGF- [73,74], yang boleh menengahi kerosakan podosit dengan cara yang serupa dengan kecederaan sel epitelium tiub yang disebabkan oleh TGF-. Selain itu, ILK juga boleh dikaitkan dengan TKI melalui c-mip. Dalam nefropati membran, peningkatan c-mip berkait rapat dengan disfungsi podosit, serta penurunan regulasi synaptopodin dan peningkatan ILK [75]. Selain itu, sorafenib telah terbukti mendorong ekspresi tinggi c-mip dalam podosit [28]. Walau bagaimanapun, perubahan dalam ILK dalambuah pinggangdirawat dengan TKI masih belum dilaporkan lagi. Dalam sel tumor, ekspresi tinggi ILK boleh menggalakkan angiogenesis tumor dan perkembangan tumor dengan mendorong ekspresi VEGF [76-78]. ILK yang dinyatakan tinggi adalah faktor prognostik yang lemah bebas untuk kelangsungan hidup tanpa perkembangan pada pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC) [79], manakala kejatuhan gen ILK menjadikan karsinoma sel skuamosa paru-paru sensitif terhadap terapi TKI [80] . Dalam kanser prostat, kesan antikanser terapi TKI berkaitan dengan pengurangan ekspresi ILK [81]. Bersama-sama, faktor-faktor ini menunjukkan bahawa ILK mungkin menjadi sasaran yang berpotensi untuk mengurangkan proteinuria secara serentak dan meningkatkan keberkesanan antikanser TKI.

4.9. Tekanan Oksidatif

Dalam tubuh manusia, penggunaan oksigen dan pengayaan mitokondriabuah pinggangadalah kedua selepas hati [82]. Kajian telah menekankan penglibatan mitokondria dalam proses kecederaan buah pinggang kronik [83,84], yang terutamanya disebabkan oleh pengurangan dalam replikasi DNA mitokondria, kehilangan potensi membran mitokondria, dan penurunan pengeluaran ATP [85]. Dalam kronikbuah pinggangpenyakit, kemerosotan progresif fungsi buah pinggang boleh menyebabkan beberapa disfungsi biologi, termasuk perubahan dalam metabolisme tenaga selular, kekurangan zat makanan protein, dan sintesis sejumlah besar mediator tekanan oksidatif [86,87]. Beberapa kajian telah melaporkan bahawa, walaupun pada peringkat awal penyakit buah pinggang kronik, terdapat sejumlah besar oksigen reaktif yang dijana dan penyelarasan penanda tekanan oksidatif, seperti lipid peroksida (MDA). Tahap semua penanda tegasan oksidatif ini berkorelasi negatif dengan kadar penapisan glomerular [88-91]. Seperti yang dinyatakan di atas, disfungsi mitokondria yang disebabkan oleh reseptor EDN1 / EDN1 dalam sel endothelial glomerular boleh menyebabkan kehilangan podosit, proteinuria, dan sklerosis glomerular, yang boleh dicegah dengan menghalang reseptor EDN1 atau tekanan oksidatif pengantara mitokondria [35]. Keputusan yang sama telah disahkan dalam model haiwan nefropati diabetik, mencadangkan kewujudan crosstalk antara kecederaan endothelial glomerular dan podosit [92]. Dalam perkembangan proteinuria yang disebabkan oleh sunitinib, laluan reseptor EDN1/EDN1 dan tekanan oksidatif telah disahkan memainkan peranan penting [71]. Faktor-faktor ini menunjukkan kemungkinan bahawa TKI boleh menyebabkan kecederaan podocyte dan proteinuria melalui crosstalk endothelial-podocyte yang tidak normal yang dimediasi oleh tekanan oksidatif.

Diambil bersama, molekul ini dan laluan berkaitan mempunyai keupayaan untuk mengambil bahagian dalam crosstalk endothelial-podocyte yang tidak normal yang mengantara proteinurik yang disebabkan oleh TKI.buah pinggangpenyakit, tetapi peranan khusus mereka memerlukan penerokaan lanjut.

5. Molekul Berkaitan Motilitas Sel: Rac1 dan Cdc42

Mengikut tekaan di atas, kecederaan podosit adalah kunci kepada nefropati yang disebabkan oleh TKI, dan kerosakan endothelial adalah faktor awal. Oleh itu, kecederaan podocyte boleh diambil sebagai titik masuk untuk mencari faktor pro-angiogenik pampasan. Dalam proses angiogenesis, pembaikan halangan vaskular, dan penyingkiran proses kaki podosit, kedua-dua sel endothelial [93] dan podosit [94] menunjukkan peningkatan motilitas. Persamaan ini memberikan bukti untuk mencari faktor pro-angiogenik pampasan yang mengambil bahagian dalam crosstalk endothelial-podocyte yang tidak normal dalam nefropati proteinurik yang dikaitkan dengan TKI.

Penghijrahan sel endothelial adalah langkah utama angiogenesis yang dimediasi oleh faktor pro-angiogenik [93]; menyekat langkah ini secara signifikan menghalang angiogenesis [95,96]. Sitoskeleton aktin memainkan peranan penting dalam penghijrahan sel endothelial melalui pembentukan semula berterusan kepada filopodia, lamellipodia, dan gentian tekanan [93]. Pembentukan filopodia dikawal terutamanya oleh pengaktifan ahli keluarga Rho GTPase Cdc42, dan pembentukan lamellipodia berkait rapat dengan pempolimeran aktin yang melibatkan Rac1, ahli keluarga Rho GTPases yang lain [93].

Dalam kerosakan podosit dan proteinuria, peraturan sitoskeletal juga memainkan peranan penting. Ringkasan molekul yang terlibat dalam pengawalan sitoskeleton aktin podocyte dan laluan isyaratnya menunjukkan bahawa Rac1 dan Cdc42 mungkin merupakan persimpangan utama yang mengantara angiogenesis dan kecederaan podocyte yang disebabkan oleh faktor pro-angiogenik pampasan yang disebutkan di atas.

5.1. Peranan Rac1 dan Cdc42 dalam Kecederaan Podocyte

Ahli keluarga Rho GTPase yang terlibat dalam penyingkiran proses kaki podosit dan nefropati proteinurik termasuk RhoA, Cdc42, dan Rac1. Pengaktifan RhoA mengantara pembentukan gentian tegasan dalam podosit dan pengekalan integriti sitoskeleton aktin podosit [97], mengekalkan podosit dalam fenotip pegun yang sihat [94]; sebaliknya, pengaktifan Cdc42 dan Rac1 membawa kepada kecederaan podosit dan proteinuria [98-100].

Antagonisme bersama antara RhoA, Rac1, dan Cdc42 bergantung pada RhoA yang menghalang aktiviti Rac1 dan Cdc42. Aktiviti GTPases keluarga Rho dikawal oleh faktor pertukaran nukleotida guanin (GEF), protein pengaktif GTPase (GAP) dan perencat disosiasi KDNK (GDI), antaranya GEF mengaktifkan Rho GTPases daripada keadaan terikat KDNK yang tidak aktif kepada keadaan aktif. Keadaan terikat GTP, manakala GAP menyahaktifkan Rho GTPases dan GDI menghalang aktiviti Rho GTPases (Rajah 1) [94]. RhoA boleh mengaktifkan protein Arhgap24 (GAP) melalui ROCK kinase efektor untuk menyahaktifkan Rac1 [101]. Pengekodan gen protein Arhgap24 bermutasi dalam FSGS, dan mutasi ini mengurangkan keupayaan protein Arhgap24 untuk menukar Rac1 kepada keadaan tidak aktif. Peningkatan aktiviti Rac1 dalam podosit mengakibatkan bentuk sel podosit yang diubah dan dinamik membran dan akhirnya membawa kepada kecederaan podosit dan proteinuria [102]. Selain itu, mutasi ARHGDIA [103] dan mutasi ARHGEF17 [104] (masing-masing pengekodan gen GDI dan GEF) juga ditemui dalam FSGS, yang kedua-duanya berkait rapat dengan patogenesis FSGS (Rajah 1), mengesahkan bahawa peningkatan aktiviti Rac1 adalah penting untuk kecederaan podosit dan proteinuria.

Tidak termasuk fakta bahawa mutasi dalam gen pengekodan protein pengawalseliaan meningkatkan aktiviti Rac1 dan Cdc42, faktor lain juga mencetuskan aktiviti yang diubah bagi kedua-dua molekul ini apabila mengantarkan kecederaan podocyte dan proteinuria.

5.2. Kecederaan Podocyte dan Saluran Potensi Reseptor Sementara (TRP).

Pengubahsuaian sitoskeletal aktin ialah proses yang bergantung kepada ion kalsium; saluran potensi reseptor sementara (TRP) boleh menjana mikrodomain ion kalsium dalam banyak jenis sel dan oleh itu mengambil bahagian dalam proses ini [105]. Antara TRPC, TRPC5 dan TRPC6 adalah yang biasa dikaji dalam kecederaan podocyte dan GTPases keluarga Rho terlibat rapat dalam kecederaan podocyte pengantara TRPC. Kemasukan kalsium yang dimediasi oleh pengaktifan TRPC5 dan TRPC6 dalam podosit boleh secara antagonis mengawal dinamik aktin dan motilitas sel dengan merangsang pengaktifan Rac1 dan RhoA, masing-masing [105]. Keseimbangan isyarat kalsium melalui TRPC5 dan TRPC6 nampaknya penting kepada struktur dan fungsi podosit normal. Di bawah keadaan fisiologi, pengaktifan TRPC6 adalah lebih besar daripada TRPC5. Pengaktifan berlebihan kedua-dua TRPC6 dan TRPC5 membawa kepada kecederaan podosit dan proteinuria [106]. Ekspresi TRPC6 didapati meningkat pada pesakit dengan beberapa nefropati yang diperoleh [107]. TRPC5 boleh menyebabkan kecederaan podocyte dan proteinuria melalui interaksi dengan Rac1. Pengaktifan Rac1 menggalakkan penyisipan TRPC5 yang diaktifkan reseptor ke dalam membran plasma podosit [105,108]. Di bawah pengaktifan reseptor jenis 1 angiotensin II (AT1R), kemasukan kalsium yang dimediasi oleh TRPC5 merangsang lagi pengaktifan Rac1, menghasilkan maklum balas positif yang membawa kepada pengubahsuaian sitoskeletal aktin podocyte dan pencairan proses kaki. Kedua-dua perencat TRPC5 AC1903 dan perencat Rac1 mengurangkan apoptosis podocyte dan proteinuria yang disebabkan oleh AT1R yang diaktifkan secara konstitutif dalam podosit [109,110]. Walau bagaimanapun, kajian baru-baru ini mendapati bahawa TRPC5 tidak terlibat dalam kejadian atau keterukanbuah pinggangpenyakit [111]. Kedua-dua kajian ini mempunyai keputusan yang bertentangan sama sekali. Perbincangan mencadangkan bahawa mutasi TRPC5 belum dikenal pasti dalam penyakit buah pinggang manusia, yang bermaksud peranan TRPC5 dalam kecederaan podosit dan penyakit buah pinggang masih perlu dijelaskan [112].

5.3. Kecederaan Podocyte dan Synaptopodin

Synaptopodin memainkan peranan penting dalam mengekalkan integriti sitoskeleton aktin podocyte. Dalam proses ini, synaptopodin berkait rapat dengan keluarga Rho GTPases (Rajah 2). Ia secara kompetitif boleh menghalang Smurf1-pengantara RhoA ubiquitination, menghalangnya daripada degradasi oleh proteasom [97]. Synaptopodin juga boleh mengurangkan kecederaan podocyte dan proteinuria yang disebabkan oleh kompleks isyarat Cdc42:IRSp53: Mena dengan mengikat secara kompetitif kepada substrat reseptor insulin 53 (IRSp53) dan menyekat pengikatan Cdc42 dan Mena kepada IRSp53 [98]. Selain itu, synaptopodin boleh menghalang aktiviti Rac1 dengan menghalang pengaktifan Vav2 (GEF) [100]. Kalsineurin yang bergantung kepada ion kalsium boleh mengantara penyahfosforilasi sinaptopodin, dengan itu memusnahkan interaksi yang bergantung kepada fosforilasi antara sinaptopodin dan 14-3-3 , menjadikan sinaptopodin mengalami degradasi pengantaraan cathepsin L (CatL) [113]. Cyclosporine A (CsA) mengekalkan kestabilan sitoskeleton aktin podocyte dengan menyekat kesan calcineurin pada synaptopodin [113] dan mengurangkan proteinuria yang disebabkan oleh FSGS [114]. Hubungan antara synaptopodin dan keluarga Rho GTPases menunjukkan bahawa pesakit mungkin mendapat manfaat yang sama seperti dari CsA—mengurangkan proteinuria akibat perencatan aktiviti Rac1 dan Cdc42—tetapi tanpa mengalami kesan sampingan CsA.

5.4. Mineralocorticoid Receptor (MR)-Mediated Podocyte Injury

Banyak ubat mengurangkan proteinuria dengan menghalang sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) [12,13,115]; antagonis reseptor mineralocorticoid (MR) Esaxerenone dan Finerenone juga telah menunjukkan kesan yang baik dalam mengurangkan proteinuria dalam ujian klinikal [116,117]. Walau bagaimanapun, aldosteron bukanlah satu-satunya rangsangan yang meningkatkan ekspresi MR pada pesakit dengan proteinuria; faktor di luar sistem RAAS juga boleh menjadi pengantara peningkatan ekspresi dan pengaktifan MR. Kajian terdahulu mengukur tahap ekspresi aldosteron serum dan mRNA MR dalam biopsi buah pinggang daripada 95 pesakit dengan proteinuria ringan hingga berat dan mendapati tahap aldosteron serum tidak berkaitan dengan ekspresi mRNA MR atau proteinuria; ekspresi mRNA MR meningkat dengan ketara pada pesakit dengan proteinuria berat jika dibandingkan dengan pesakit tanpa proteinuria atau proteinuria ringan [118]. Kajian lanjut mendapati bahawa Rac1 menggalakkan ekspresi mRNA dan protein MR dalam cara bebas aldosteron dan memudahkan translokasi dan pengaktifan nuklear MR melalui fosforilasi p21-kinase diaktifkan (PAK), yang seterusnya menyebabkan kerosakan podosit dan proteinuria (Rajah 2) [99]. Pentadbiran perencat Rac1 dengan ketara mengurangkan transduksi isyarat MR yang dipertingkatkan dalambuah pinggangdaripada Arhgdia-/-tikus dan mengurangkan proteinuria [99].

5.5. Kerosakan Podocyte dan Proteinuria Ditengahkan oleh Laluan uPAR- v 3

Peningkatan motilitas podosit adalah mekanisme berpotensi yang membawa kepada penyingkiran proses kaki [102]. Reseptor Urokinase (uPAR), molekul yang dikaitkan dengan motilitas sel, oleh itu dikenal pasti sebagai sasaran untuk menyelidik mekanisme proteinuria. Keputusan menunjukkan bahawa ekspresi uPAR telah meningkat dengan ketara dalam podosit pesakit dengan FSGS dan nefropati diabetik yang dicirikan oleh penyingkiran proses kaki dan proteinuria [119]. Dalam penyakit proteinurik tikus dengan ekspresi uPAR yang tinggi, 3 integrin didapati diaktifkan oleh uPAR melalui vitronektin di kawasan yang kaya dengan lipid membran plasma podocyte dan perencatan v 3 integrin bukan sahaja mengurangkan motilitas podosit dan proteinuria tetapi juga menurunkan ketinggian. aktiviti Cdc42 dan Rac1 (Rajah 3) [119]. Ini menunjukkan bahawa peningkatan ekspresi uPAR dalam podosit meningkatkan aktiviti Cdc42 dan Rac1 dengan mengaktifkan v 3 integrin pada permukaan podosit, yang membawa kepada peningkatan motilitas podosit, pembersihan proses kaki, dan proteinuria [119].

Di samping itu, ILK telah terbukti mengawal sitoskeleton aktin melalui kompleks yang terdiri daripada ILK, PINCH, dan Parvin [120,121], antaranya Parvin boleh mengikat -PIX (GEF); kompleks ini boleh, oleh itu, mengawal aktiviti Rac1 dan Cdc42 [120]. Rac1 dan Cdc42 berkait rapat dengan kedua-dua angiogenesis dan kerosakan podosit, menunjukkan bahawa faktor pro-angiogenik pampasan yang dihasilkan olehbuah pinggangpesakit yang mengambil TKI secara teori boleh bertindak ke atas sel yang pelbagai melalui Rac1 dan Cdc42 pada masa yang sama, mencetuskan fenotip patologi dan fenotip klinikal yang berbeza. Lebih-lebih lagi, penyingkiran proses kaki podosit boleh diterbalikkan [94]. Semasa perkembangan FSGS, ambang apoptosis podosit untuk ketakterbalikan kecederaan glomerular ialah 25-40 peratus daripada nombor podosit awal. Jika rangsangan dikeluarkan sebelum ambang ini, kerosakan glomerular dan proteinuria boleh diterbalikkan sepenuhnya [35,122]. Oleh itu, pada peringkat awal proteinuria yang disebabkan oleh TKI, adalah mungkin untuk membalikkan proteinuria dan kecederaan podosit dengan menghalang aktiviti Cdc42 dan Rac1.

5.6. Molekul yang Terlibat dalam Angiogenesis dan Kerosakan Podocyte melalui Rac1 dan Cdc42

Apabila mempertimbangkan peranan faktor pro-angiogenik pampasan yang disebabkan oleh TKI dalam angiogenesis, pembaikan halangan vaskular, dan kecederaan podosit melalui Rac1 dan Cdc42, Notch1 nampaknya menjadi calon. Dalam mengekalkan fungsi penghalang vaskular, domain transmembran Notch1 telah didedahkan disebabkan oleh pengaktifan proteolitik bergantung ligan Notch14-, yang dicetuskan oleh tegasan ricih hemodinamik. Domain transmembrane ini memangkinkan pembentukan kompleks reseptor yang terdiri daripada kadherin endothelial vaskular, protein transmembran tyrosine phosphatase LAR, dan Rac1 GEF Trio dalam membran plasma, yang mendorong pemasangan simpang lekatan dan memulihkan fungsi penghalang dengan mengaktifkan Rac1 [123]. Dalam pertumbuhan akson dan bimbingan Drosophila, Notch juga mengaktifkan Rac melalui Trio [124]. Sebaliknya, dalam model nefropati proteinurik murine, penghapusan khusus podocyte Sirt6 memburukkan lagi kecederaan podosit dan proteinuria [125]. Dalam podosit biasa, Sirt6 menghalang transkripsi Notch1 dan Notch4 dengan menyahasetilasi H3K9, yang melindungi podosit daripada inflamasi dan apoptosis, dan mengekalkan kestabilan sitoskeleton aktin [125]. Lebih banyak kajian perlu dijalankan untuk mengesahkan lagi sama ada penurunan regulasi ekspresi Notch1 mengurangkan proteinuria melalui penurunan aktiviti Rac1. Tambahan pula, perubahan dalam isyarat Notch1 selepas rawatan TKI masih tidak jelas. Menyelesaikan masalah ini akan menyumbang kepada menjelaskan mekanisme proteinuria yang berkaitan dengan terapi antiangiogenik.

6. Protein Pengawal Selia Sitoskeleton Podocyte Actin

Molekul yang dihasilkan oleh sel-sel endothelial yang rosak juga boleh menyebabkan kecederaan podosit melalui mempengaruhi protein yang mengawal sitoskeleton aktin, seperti nephrin, -actinin 4, synaptopodin, dll. [67].

Peraturan sitoskeleton aktin podocyte oleh synaptopodin telah diterangkan di atas. Dalam podosit biasa, pentadbiran VEGFR2 TKI menurunkan tahap synaptopodin dan meningkatkan ekspresi TGF- [74]. Satu kajian baru-baru ini mendapati bahawa kecederaan glomerular yang disebabkan oleh sorafenib (TKI berbilang sasaran) dikaitkan dengan penurunan ekspresi synaptopodin, nephrin, podocin, dan podoplanin [126].

Sorafenib boleh memediasi proteinuria dengan menyekat laluan isyarat hiliran nefrin melalui c-mip juga. Nephrin ialah protein transmembran yang dinyatakan secara eksklusif oleh podosit dalambuah pinggang; ia memainkan peranan penting dalam mengekalkan integriti halangan penapisan glomerular [67]. Dalam keadaan biasa, pengikatan protein keluarga Src tyrosine kinase Fyn yang diaktifkan dalam membran sel ke domain sitoplasma nefrin menggalakkan fosforilasinya. Fosforilasi nefrin, di satu pihak, mencetuskan peristiwa fosforilasi hiliran yang melibatkan Nck, PAK-2 dan N-WASP yang menggalakkan pempolimeran aktin dan penyusunan semula sitoskeletal; sebaliknya, mereka mengaktifkan laluan isyarat Akt [127]. Sorafenib mendorong ekspresi berlebihan klip [28], yang telah terbukti mengurangkan fosforilasi nefrin dengan mengikat secara langsung kepada Fyn dan menghalang Fyn daripada berinteraksi dengan nefrin dan N-WASP [127]. Akt2 telah disahkan mempunyai fungsi perlindungan yang wujud dalam podosit, dan kalah matinya memburukkan glomerulosklerosis dan proteinuria dengan meningkatkan aktiviti Rac1 [128]. Sama ada laluan isyarat nefrin dan AKT terlibat dalam

crosstalk endothelial-podocyte dalam nefropati proteinurik masih tidak jelas. Mengaktifkan laluan isyarat Akt mungkin boleh dilaksanakan untuk melindungi podosit dan mengurangkan proteinuria, tetapi pengaruh pengaktifannya terhadap keberkesanan TKI kerana hubungan rapatnya dengan laluan isyarat VEGFA/VEGFR2 tidak boleh diabaikan. Ini memerlukan penyelidik untuk berhati-hati apabila menggunakan kaedah ini untuk merawat proteinuria.

-actinin 4 boleh difosforilasi di bawah rangsangan EGF, yang mengurangkan pengikatan -actinin 4 dengan aktin [129]. TGF- boleh menggalakkan fosforilasi -actinin 4 juga, yang membawa kepada kecederaan podosit dan proteinuria [130]. Faktor pertumbuhan hepatosit (HGF) melemahkan kecederaan podosit yang disebabkan oleh puromycin aminonucleoside melalui mendorong pemulihan -actinin 4 dan ekspresi WT1 [131]. Dalam NSCLC yang pada mulanya sensitif terhadap VEGFR TKI, perkembangan rintangan terhadap rawatan dikaitkan dengan peningkatan ekspresi HGF dan pengaktifan reseptornya, c-MET. Perencatan dua isyarat VEGFR/c-MET melambatkan rintangan NSCLC kepada VEGFR TKI [132]. Nampaknya pesakit tumor yang mengalami proteinuria selepas rawatan TKI tidak boleh mendapat manfaat daripada HGF, tetapi ini mungkin sebahagiannya menjelaskan peranan ramalan proteinuria yang disebabkan oleh TKI terhadap keberkesanan antikanser [133,134]—iaitu, pesakit dengan proteinuria mungkin mempunyai tahap HGF yang rendah.

Protein pengawalseliaan sitoskeleton aktin podocyte lain juga mungkin terlibat dalam kecederaan podosit dan proteinuria yang disebabkan oleh TKI, tetapi ini memerlukan penerokaan lanjut.

7. Rawatan

Banyak kajian telah dijalankan ke atas rawatan nefropati proteinurik, dan pelbagai agen telah terbukti baik untuk mengurangkan proteinuria [12,13,115-117,135-138], tetapi kebanyakannya menyasarkan sistem RAAS dan tiada ubat telah dilaporkan. berkesan dalam meningkatkan hasil klinikal nefropati proteinurik yang disebabkan oleh perencat VEGFA- VEGFR2.

Memandangkan kebolehbalikan dan peranan kecederaan podosit dalam nefropati proteinurik, perlindungan langsung podosit semasa terapi TKI boleh menghalang kejadian proteinuria. Perencat molekul kecil TRPC5 AC1903 telah disahkan berkesan untuk mengurangkan kecederaan podosit dan proteinuria dalam FSGS yang disebabkan oleh ATIR dan FSGS yang disebabkan oleh hipertensi melalui mengganggu laluan Rac1-TRPC5 dalam podosit [109]. Satu lagi molekul kecil, Bis-T-23, menunjukkan kesan yang sama dari segi mengurangkan kecederaan podosit dan proteinuria dalam pelbagai model tikus nefropati proteinurik [139]. Podosit dilindungi Bis-T{12}} dengan menggalakkan pempolimeran dinamin, GTPase berbilang domain yang besar yang memainkan peranan penting dalam pengawalseliaan sitoskeleton aktin [139]. Kajian terdahulu mendapati bahawa filamen aktin, lipid, mikrotubul dan SH{14}}protein yang mengandungi domain boleh menggalakkan pengoligomeran dinamin kepada struktur tertib tinggi [31] yang boleh menggalakkan pempolimeran aktin [139,140]. Podocyte-specific dynamin knockout membentangkan proteinuria besar-besaran dan penyingkiran proses kaki podocyte [141]. Ubat-ubatan ini mengurangkan proteinuria dalam pelbagai proteinurikbuah pinggangpenyakit dengan melindungi podosit secara langsung dan mungkin sama berkesan untuk melegakan proteinuria yang disebabkan oleh TKI.

Kajian terbaru tentang Fructus arctic, ubat herba tradisional yang digunakan dalam merawat diabetes dan komplikasinya, telah mendapati bahawa komponen utamanya, arctigenin (ATG), mengurangkan p65 NF-κB (juga dikenali sebagai RelA)-mediated inflamasi dan Drebrin{{3} } (DBN1)-pengantara kecederaan podosit dengan meningkatkan aktiviti protein fosfatase 2 (PP2A) dalam podosit, dengan itu melindungibuah pinggangfungsi [142]. Kajian terdahulu telah mendapati bahawa Rac1 boleh menengahi keradangan buah pinggang, kecederaan podocyte, dan proteinuria dengan menggalakkan pengaktifan NF-κB [94]. Malah, kami telah menemui ekspresi tinggi p65 NF-κB dalam model tikus penyakit buah pinggang proteinurik yang disebabkan oleh TKI (data tidak diterbitkan). Ini menunjukkan bahawa anti-

terapi keradangan mungkin membantu untuk mengurangkan proteinuria yang disebabkan oleh perencat VEGFA-VEGFR2.

Tidak kira kaedah yang diambil untuk menangani proteinuria yang disebabkan oleh perencat VEGFA-VEGFR2, perkembangan tumor pesakit mesti diambil kira. Rejimen rawatan mesti disaring dengan teliti untuk mengurangkan proteinuria dengan selamat dan berkesan tanpa memburukkan lagi perkembangan tumor. Kunci untuk menyelesaikan masalah ini adalah untuk menyiasat secara menyeluruh mekanisme nefropati proteinurik yang disebabkan oleh perencat VEGFA-VEGFR2.

8. Kesimpulan

Dalam proteinurik yang disebabkan oleh TKIbuah pinggangpenyakit, kecederaan podosit mungkin merupakan faktor utama, dan kerosakan sel endothelial mungkin merupakan faktor awal. Kerosakan sel endothelial yang disebabkan oleh TKI membawa kepada ekspresi pampasan faktor pro-angiogenik untuk membaiki vaskular atau menggalakkan angiogenesis. Faktor pro-angiogenik pampasan mengakibatkan kecederaan podocyte dengan menggalakkan pembentukan crosstalk endothelial-podocyte yang tidak normal. Rac1 dan Cdc42 memainkan peranan penting dalam kecederaan podocyte, angiogenesis, dan pembaikan halangan vaskular, menjadikannya molekul utama untuk meneroka faktor pro-angiogenik yang terlibat dalam nefropati proteinurik yang disebabkan oleh TKI.

Pembiayaan:Penyelidikan ini dibiayai oleh National Natural Science Foundation of China (No. 81672884) dan National Science and Technology Major Project of China (No. 2017ZX10203207-004-005).

Konflik Kepentingan:Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Jayson, GC; Kerbel, R.; Ellis, LM; Harris, AL Terapi antiangiogenik dalam onkologi: Status semasa dan arah masa hadapan. Lancet 2016, 388, 518–529. [CrossRef]

2. Estrada, CC; Maldonado, A.; Mallipattu, Perencatan Terapeutik SK bagi Isyarat VEGF dan Nefrotoksisiti Berkaitan. J. Am. Soc. Nephrol. 2019, 30, 187–200. [CrossRef]

3. Riechelmann, RP; Leite, LS; Bariani, GM; Glasberg, J.; Rivelli, TG; da Fonseca, LG; Nebuloni, DR; Braghiroli, MI; Queiroz, MA; Isejima, AM; et al. Regorafenib dalam Pesakit dengan Kanser Kolorektal Lanjutan Antiangiogenik-Naif dan Kemoterapi-Refraksi: Keputusan daripada Percubaan Fasa IIb. Pakar onkologi 2019, 24, 1180–1187. [CrossRef] [PubMed]

4. Sato, J.; Satouchi, M.; Itoh, S.; Okuma, Y.; Niho, S.; Mizugaki, H.; Murakami, H.; Fujisaka, Y.; Kozuki, T.; Nakamura, K.; et al. Lenvatinib pada pesakit dengan karsinoma timus lanjutan atau metastatik (REMORA): Percubaan berbilang pusat, fasa 2. Lancet Oncol. 2020, 21, 843–850. [CrossRef]

5. Nakagawa, K.; Garon, EB; Seto, T.; Nishio, M.; Ponce Aix, S.; Paz-Ares, L.; Chiu, C.-H.; Park, K.; Novello, S.; Nadal, E.; et al. Ramucirumab plus erlotinib pada pesakit yang tidak dirawat, bermutasi EGFR, kanser paru-paru bukan sel kecil lanjutan (RELAY): Percubaan fasa 3 rawak, dua buta, terkawal plasebo. Lancet Oncol. 2019, 20, 1655–1669. [CrossRef]

6. Li, J.; Qin, S.; Xu, J.; Xiong, J.; Wu, C.; Bai, Y.; Liu, W.; Tong, J.; Liu, Y.; Xu, R.; et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Fasa III Percubaan Apatinib dalam Pesakit Dengan Kemoterapi-Refractory Advanced atau Metastatik Adenokarsinoma Perut atau Persimpangan Gastroesophageal. J. Clin. Oncol. Mati. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2016, 34, 1448–1454. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhang, ZF; Wang, T.; Liu, LH; Guo, HQ Risiko proteinuria yang dikaitkan dengan faktor pertumbuhan endothelial vaskular perencat tyrosine kinase dalam pesakit kanser: Kajian sistematik dan meta-analisis. PLoS ONE 2014, 9, e90135. [CrossRef] [PubMed]

8. Rini, BI; Melichar, B.; Ueda, T.; Grünwald, V.; Fishman, MN; Arranz, JA; Bair, AH; Pithawala, YK; Andrews, GI; Pavlov, D.; et al. Axitinib dengan atau tanpa titrasi dos untuk karsinoma sel renal metastatik baris pertama: Percubaan fasa 2 dua buta rawak. Lancet. Oncol. 2013, 14, 1233–1242. [CrossRef]

9. Zhu, X.; Wu, S.; Dahut, WL; Parikh, CR Risiko proteinuria dan hipertensi dengan bevacizumab, antibodi terhadap faktor pertumbuhan endothelial vaskular: kajian sistematik dan meta-analisis. Am. J. Buah Pinggang Dis. Mati. J. Natl. Buah Pinggang Ditemui. 2007, 49, 186–193. [CrossRef] [PubMed]

10. Zhu, AX; Kang, YK; Yen, CJ; Finland, RS; Galle, PR; Llovet, JM; Perkenan, E.; Brandi, G.; Pracht, M.; Lim, HY; et al. Ramucirumab selepas sorafenib pada pesakit dengan karsinoma hepatoselular lanjutan dan peningkatan kepekatan -fetoprotein (REACH-2): Percubaan fasa 3 rawak, rabun dua, terkawal plasebo. Lancet. Oncol. 2019, 20, 282–296. [CrossRef]

11. Rini, BI; Plimack, ER; Status, V.; Gafanov, R.; Hawkins, R.; Nosov, D.; Pouliot, F.; Alekseev, B.; Soulidres, D.; Melichar, B.; et al. Pembrolizumab ditambah Axitinib berbanding Sunitinib untuk Karsinoma Sel Renal Lanjutan. N. Inggeris. J. Med. 2019, 380, 1116–1127. [CrossRef]

12. Haller, H.; Ito, S.; Izzo, JL, Jr.; Januszewicz, A.; Katayama, S.; Menne, J.; Mimran, A.; Rabelink, TJ; Ritz, E.; Ruilope, LM; et al. Olmesartan untuk penangguhan atau pencegahan mikroalbuminuria dalam diabetes jenis 2. N. Inggeris. J. Med. 2011, 364, 907–917. [CrossRef]

13. Viberti, G.; Wheeldon, NM Pengurangan mikroalbuminuria dengan valsartan pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2: Kesan bebas tekanan darah. Edaran 2002, 106, 672–678. [CrossRef] [PubMed]

14. Xu, ZG; Lanting, L.; Vaziri, ND; Li, Z.; Sepassi, L.; Rodriguez-Iturbe, B.; Natarajan, R. Penyelarasan reseptor angiotensin II jenis 1, mediator inflamasi, dan enzim metabolisme arakidonat dalam buah pinggang tikus Zucker yang obes: Pembalikan oleh sekatan reseptor jenis 1 angiotensin II. Edaran 2005, 111, 1962–1969. [CrossRef] [PubMed]

15. Hiramatsu, N.; Hiromura, K.; Shigehara, T.; Kuroiwa, T.; Ideura, H.; Sakurai, N.; Takeuchi, S.; Tomioka, M.; Ikeuchi, H.; Kaneko, Y.; et al. Sekatan reseptor jenis 1 Angiotensin II menghalang perkembangan dan perkembangan nefropati yang berkaitan dengan HIV dalam model tetikus. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

16. Roncone, D.; Satoskar, A.; Nadasdy, T.; sami, JP; Rovin, BH Proteinuria dalam pesakit yang menerima terapi anti-VEGF untuk karsinoma sel renal metastatik. Nat. Clin. Berlatih. Nephrol. 2007, 3, 287–293. [CrossRef]

17. Zhang, S.; Cao, M.; Hou, Z.; Gu, X.; Chen, Y.; Chen, L.; Luo, Y.; Chen, L.; Liu, D.; Zhou, H.; et al. Inhibitor enzim penukar angiotensin mempunyai kesan buruk dalam terapi anti-angiogenesis untuk karsinoma hepatoselular. Kanser Lett. 2021, 501, 147–161. [CrossRef]

18. Emile, G.; Pujade-Lauraine, E.; Alexandre, J. Patutkah kita menggunakan perencat enzim penukar angiotensin untuk rawatan hipertensi yang disebabkan oleh anti-VEGF? Ann. Oncol. Mati. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2014, 25, 1669–1670. [CrossRef]

19. Llovet, JM; Montal, R.; Sia, D.; Finn, RS Terapi Molekul dan ubat ketepatan untuk karsinoma hepatoselular. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018, 15, 599–616. [CrossRef] [PubMed]

20. Norden, AD; Drappatz, J.; Wen, PY Novel terapi anti-angiogenik untuk glioma malignan. Lancet. Neurol. 2008, 7, 1152–1160. [CrossRef]