Peranan Untuk BATF3 dalam Pembezaan Tu9 Dan Patologi L didorong oleh sel T (Bahagian 2)
Jun 13, 2022
Untuk mengetahui maklumat lanjut sila hubungidavid.wan@wecistanche.com
PERBINCANGAN
Sel T#9 penting untuk perkembangan penyakit radang dan alahan. Walau bagaimanapun, program transkrip dan pencetus keradangan yang memacu pembezaan sel TH9 masih tidak difahami sepenuhnya. Dalam kajian ini, kami mengenal pasti sitokin pro-radang TL1A sebagai inducer mujarab bagi pembezaan T-9 murine dan manusia dan mengenal pasti BATF3 sebagai faktor transkripsi penting yang terlibat dalam pembezaan sel TH9. Rangkaian transkripsi yang diinduksi oleh TL1A termasuk faktor transkripsi BATF dan BATF3 dan beberapa gen yang dikawal BATF (Tambahan Rajah 7). Dalam vivo, dalam eksperimen pemindahan angkat,Tμ9-sel TL1Aadalah sangat pro-radang yang membawa kepada keradangan usus dan paru-paru. Kecenderungan pro-radang sel T-9-TL1A adalah bergantung kepada pengeluaran IL-9. Pemindahan sel Batf3-/T dan 9-TL1A mengakibatkan pengurangan keradangan mukosa dan ekspresi sitokin dalam vivo.
Walaupun sel Tμ9 telah dikenal pasti sebagai subset T-helper yang berbeza, faktor transkripsi yang bertindak sebagai pengawal selia induk atau semata-mata mengenal pasti fenotip TH9 belum dikenal pasti. Sebaliknya, beberapa faktor transkripsi bertindak bersama-sama untuk mengawal selia pembezaan sel T-9.BATF telah ditunjukkan berfungsi berfungsi dengan IRF4 dan mengikat unsur komposit dalam kawasan promoter gen responsif.BATF bersama-sama dengan IRF4 telah baru-baru ini dicadangkan sebagai "faktor perintis" dalam pembezaan sel Tp17 dengan menyumbang kepada kebolehcapaian kromatin awal dan memudahkan akses kepada faktor transkripsi lain.36 Kami mendapati bahawa TL1A mempunyai kesan langsung pada ekspresi BATF dan ia bersinergi dengan TGF{{9} } dan IL-4 untuk mendorong ekspresi BATF secara maksimum terutamanya pada awal pembezaan TH9. Untuk menyokong tanggapan ini, rangsangan dengan TL1A sahaja membawa kepada pengikatan BATF kepada promoter II9 sementara ia tidak mempunyai kesan langsung pada pengikatan faktor transkripsi lain (IRF4 dan BATF3). Walau bagaimanapun,TH9-TL1Akeadaan secara sinergi meningkatkan pengikatan BATF3 dan IRF4, serta asetilasi histon H3, pengubahsuaian kromatin permisif yang berkorelasi dengan aktiviti promoter ll9.14 Selaras dengan data yang diterbitkan sebelum ini, BATF diperlukan untuk ekspresi IL-9 dan IL-10 di bawah syarat T,9.15 TL1A sekurang-kurangnya sebahagiannya dapat mengatasi keperluan untuk BATF dalam aruhan IL-9 dan IL-13 berkemungkinan besar melalui peningkatan transkripsi lain faktor yang mungkin dapat mengimbangi kehilangan BATF. Satu calon untuk pampasan berfungsi ialah BATF3 yang secara transkripsi disebabkan oleh TL1A. Telah dicadangkan bahawa BATF dan BATF3 boleh ditukar ganti secara fungsional untuk pembangunan Tu17 dan Tp2 dan ekspresi berlebihan BATF3 dalam sel BATF-'- T boleh memulihkan pengeluaran IL-17 dalam sel TH17 dan IL-4 dan IL{{ 23}} pengeluaran dalam sel T#2.18323738 Walau bagaimanapun, peranan BATF3 dalam pembangunan sel Tu di bawah keadaan fisiologi dan potensi interaksi antara BATF dan BATF3 semasa pembezaan TH9 belum ditentukan. Kami menunjukkan di sini bahawa TL1A memudahkan pengikatan BATF3 kepada promoter ll9. Sebagai akibat fungsi, BATF3 menyumbang kepada pengeluaran IL-9 di bawah keadaan T-9, terutamanya dalam konteks rangsangan TL1A. Yang menghairankan, BATF3 boleh diketepikan untuk pembezaan awal sel Tu9 tetapi mungkin diperlukan untuk menstabilkan atau mengekalkan fenotip TA9 dan rembesan IL-9 pada titik masa kemudian. Penemuan kami tentang peranan BATF3 dalam pembezaan TH9 adalah berbeza dengan laporan sebelumnya tentang BATF3 yang boleh diketepikan untuk pembezaan Tu1, TA2 dan Tu17.2'3'Berbeza dengan BATF, BATF3 hanya menyumbang kepada rembesan IL-9 dan bukan kepada sitokin TH9 lain seperti IL-10 dan IL-13, menunjukkan bahawa BATF3 secara khusus mengikat kepada promoter ll9 dan mendorong rembesan IL-9. Kajian lanjut diperlukan untuk menentukan gen sasaran BATF3 tambahan semasa pembezaan TH9 dan peranannya dalam subset Tu yang lain.
Klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut tentang Cistanche
Rajah.7 Kekurangan Batf3 membawa kepada pengurangan keradangan mukosa yang didorong oleh sel TH9-TL1A. WTor Batf3-/sel naif telah dibezakan kepada sel T_9-TL1A dan disuntik ke dalam tikus1-7Rag. a Perwakilan pewarnaan H&E paru-paru (panel atas) dan usus besar (panel bawah). Bar skala:200 mm. b Markah histologi untuk paru-paru.c Jumlah bilangan sel(kiri, tengah), kekerapan sel T CD4*(kanan).Data mewakili min±SD.n=10/kumpulan.d Pewarnaan intraselular IL{{11} }, IL-13 dan IL-17 daripada limpa, MLN dan paru-paru selepas rangsangan semula ex vivo dengan PMA plus lonomycin.Data mewakili min±SD.n=5/kumpulan. Satu eksperimen perwakilan daripada tiga eksperimen bebas ditunjukkan.*p<0.05,><0.01 as="" determined="" by="" student's="">
Walaupun sitokin atau mediator pro-radang lain seperti IL-1 , OX40 dan TSLP telah diterangkan untuk meningkatkanpembezaan TH9, TL1A nampaknya unik dalam mengawal selia BATF, dengan itu membuka kromatin untuk pengambilan faktor transkripsi lain termasuk BATF3.353940 Data penjujukan RNA kami menyokong kesimpulan ini yang mengenal pasti subset gen yang bergantung kepada BATF yang dikawal dengan ketara oleh TL1A. Tambahan pula, data penjujukan RNA kami mendedahkan bahawa BATF3 mengawal aktiviti faktor transkripsi, percambahan sel, dan transduksi isyarat intraselular yang menunjukkan peranan penting BATF3 semasa pembezaan T # 9. Dalam vivo, sel Batf3-'- TA9-TL1A mengakibatkan pengurangan keradangan mukosa dan ekspresi sitokin. Kami tidak memerhatikan pemindahan terjejas sel Batf3-'- TH9-TL1A ke usus, yang berbeza dengan sel T BATF-'- CD4 tambah yang gagal mengawal selia penanda migrasi usus dan tidak mengisi usus.4' Data kami menyokong peranan BATF3 dalam fungsi patofisiologi sel TA9-TL1A.
Sel IL-9 dan TA9 baru-baru ini dikaitkan dengan patogenesis IBD.*-10 IL-9 ditambah sel T CD4 ditambah T telah diperkayakan pada pesakit dengan UC dan tahap serum IL yang tinggi{{ 5}} dikaitkan dengan penyakit teruk pada pesakit dengan CD.-10Dalam model eksperimen penyakit seperti UC yang disebabkan oleh hapten, IL-9-dan PU.1-tikus yang kekurangan dilindungi daripada usus keradangan dan antibodi anti-IL-9 adalah pelindung dalam model pencegahan kronik. darjah Walau bagaimanapun, kami tidak melihat sebarang kesan TL1A pada ekspresi PU.1 di bawah keadaan T9. Kami telah menunjukkan bahawa rangsangan TL1A menghasilkan penyeliaan BATF dan BATF3 tetapi bukan PU.1. Walaupun PU.1 telah digambarkan sebagai pengawal selia induk pembezaan TH9, ia hanya diperlukan untuk ekspresi subset gen dan tikus TH9 mencadangkan pengikatan PU.1 tidak diubah dalam kebebasan BATF-lengkap PU.1 dan BATF. 75
Kami menunjukkan bahawa sel T,9-TL1A sangat patogenik dalam vivo dan mendorong keradangan usus dan paru-paru. Keradangan usus dalamTH9-TL1Apenerima terutamanya terhad kepada usus kecil. Tambahan pula, kami melihat peningkatan bilangan sel CCR6* dan CD103 dalam penerima TH9-TL1A dalam vivo. Data ini secara konsisten menunjukkan bahawa reseptor chemokine CCR6 dan integrin CD103 dinyatakan pada sel TH9 dan memudahkan penghijrahan ke tapak keradangan dan permukaan mukosa.15,42 Peningkatan bilangan sel CCR6 plus dalam penerima Tμ9-TL1A dalam vivo ialah konsisten dengan pemerhatian kami terhadap keradangan usus kecil terutamanya kerana paksi CCR6/CCL20 telah ditunjukkan secara khusus memudahkan penghijrahan sel T,17 ke usus kecil dan adalah munasabah bahawa mekanisme yang sama digunakan untuk sel Tμ9.3 Penemuan kami juga konsisten dengan penemuan terbaru tahap serum IL{17}} yang tinggi dalam pesakit CD, terutamanya dengan penyakit yang teruk.?
TL1A meningkatkan pembezaan T,1, TH2, dan TA17 dan walaupun kami tidak melihat sebarang petunjuk tentang peralihan global daripada sel T9 ke subset TH lain secara in vitro, ia boleh mencadangkan bahawa sel TH9 yang dibezakan dengan TL1A mungkin tidak stabil dalam vivo dan "trans -bezakan" kepada subset lain. Potensi trans-pembezaan sel TH9 telah menjadi kontroversi dan mungkin bergantung pada konteks, model penyakit, dan status imun hos. Dalam EAE, trans-pembezaan sel penghasil TH9 kepada IFN-Y berlaku, walau bagaimanapun, fenotip T,9 nampaknya stabil dalam model kanser.339 Yang menghairankan, sel T{16}}TL1A in vivo terus menghasilkan IL{ {18}} dan sitokin hiliran seperti IL-17 dan IL-13 dan tidak melakukan trans-differentiate. Tanggapan ini turut disokong oleh data kami yang menunjukkan bahawa rawatan anti-lL-9 sahaja sudah memadai untuk menyekat kesan patogenik sel T9-TL1A. Rawatan antibodi anti-Lil-9 sahaja telah mengurangkan pengeluaran IL-13 dan melemahkan keradangan usus dan paru-paru kembali kepada paras TH9. Perkembangan keradangan paru-paru alahan memerlukan penggabungan sel TH2 dan TH9. Walau bagaimanapun, model keradangan paru-paru bukan alahan kronik kami nampaknya didorong terutamanya oleh IL-9-menghasilkan sel T.9, walaupun kami tidak boleh mengecualikan sumbangan IL-9-menghasilkan sel bukan T dalam patogenesis dalam model.
Ringkasnya, TL1A adalah inducer kuat murine dan pembezaan T9 manusia dan kami menjelaskan laluan isyarat yang terlibat. Memandangkan sifat pro-radang sel TH9-TL1A dalam vivo, menyasarkan paksi TL1A-BATF3-IL-9 mungkin merupakan pendekatan terapeutik yang menjanjikan dalam patologi yang didorong oleh T19- seperti IBD atau penyakit paru-paru alahan.
KAEDAH
Tikus C57BL/6, C57BL/6 Kain1-/, B6.SJL-Ptprc" Pepc/BoyJ(CD45.1),(B6.Cg-Nfkb1*m130l/J), Stat 6-/-(B6.129S2(C)-Stat6"miGr"/J), p50-/-B6.Cg-Tg(TcraTcrb)425Cbn/ (OT-I),Batrf/( B6.129s-Batm1.1kmm/), dan tikus Bat3-/(B6.129 S(C)-Batf3m1km"/) telah dibeli daripada Makmal Jackson. Dr3-/- n tikus telah diterangkan di tempat lain.4 Tikus telah dikekalkan di bawah keadaan SPF. Semua kajian haiwan telah diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Pusat Perubatan Cedars-Sinai. Pengasingan dan pembezaan sel T Sel T naif (CD62LhichcD44'o"CD25~; klon MEL-14, IM7, PC61.5; eBiosains) telah diasingkan daripada limpa dan MLN menggunakan Kit Pengasingan EasySeptM Mouse CD4 plus (Stem Sel Teknologi)diikuti dengan pengisihan sel (MoFlo, Beckman Coulter). Sel telah dikultur dalam medium RPMI-1640(10 peratus FBS) dengan anti-CD3 (145-2C11;BD Biosciences), anti-CD28(37.51 ; eBiosains)(keadaan TH0) dan murine TL1A(100 ng/ml; Sistem R&D) di bawah keadaan T-9 (TGF manusia- 1 [3 ng/ml], Biolegend, IL{{66} } [20ng/ml, PeproTech). Selepas 2 hari, IL-2(20 U/ml) telah ditambah. Untuk menilai percambahan sel, sel diisih telah dilabelkan dengan carboxyfluorescein succinimidyl ester (CFSE; Invitrogen), dibezakan untuk 5 hari, dan pencairan CFSE dinilai oleh sitometri aliran. Untuk menilai pembezaan T,9 khusus antigen, sel T CD4 tambah naif daripada tikus OT-Il telah dirangsang selama 3 hari dengan 1 ug/ml OVA;23-339 peptida dalam kehadiran APC syngeneik (nisbah 1:3). e disediakan dengan pengurangan sel CD90.2T daripada splenocytes (Teknologi Sel Stem) diikuti dengan rawatan mitomycin C. pengasingan sel T CD4 ditambah manusia dan pembezaan Darah diperoleh daripada sukarelawan yang sihat selepas mendapat persetujuan mengikut prosedur yang ditetapkan oleh Lembaga Kajian Institusi Cedars-Sinai (IRB # 3358, 2673). Sel T CD4 tambah naif(CD4 tambah CD25-CD45RA tambah CD45RO7) telah diasingkan daripada PBMC menggunakan Kit Pengayaan sel T CD4 Manusia EasySepl (Teknologi Sel Stem) diikuti dengan pengisihan sel. Sel telah dikultur dengan anti-CD3（5 ug/ml） dan anti-CD28（2 ug/ml） dengan TL1A(100ng/ml; Fitzgerald) manusia di bawah keadaan TH9 (TGF manusia- 1 [5 ng/ml] , IL manusia-4 [10 ng/ml]). ELISA Kepekatan sitokin dalam supernatan kultur telah diuji oleh ELISA untuk murine atau IL manusia-9, IL-10 dan IL-13(eBioscience). Pewarnaan intraselular Sel telah dirangsang semula dengan 50 ng/ml PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate), 500ng/ml ionomycin, dan monensin (eBioscience) selama 4 jam, diwarnai dengan anti-CD4 (RM{{ 117}},eBiosains),ditetapkan dan telap menggunakan set penimbal pewarnaan FoxP3 (eBioscience) dan diwarnai dengan antibodi terhadap murine IL-9 (RM9A4, BioLegend),IL-10(JES{{123} }E3), IL-13(13A), IL-17A (eBio17B7), IL-17F (eBio18F10),IFN-y(XMG1.2),IL{{136} } (BVD6-24G2),IL-22 (1H8PWSR),Ki67(SolA15),BATF(MBM7C7), IRF4 (3E4),human IL-9(MH9A4, semua eBiosains), dan BATF3(841792, Sistem R&D). Sampel dianalisis menggunakan cytometer aliran CyAnADP (Dako Cytomation) dan perisian FlowJo (TreeStar Inc.).
RT-PCR kuantitatif
Jumlah RNA telah diasingkan menggunakan kit RNeasy dan ditranskripsi terbalik ke dalam cDNA dengan kit Omniscript RT (kedua-dua Qiagen). qPCR dilakukan menggunakan Sistem Mastercycler" ep realplex² （Eppendorf). Platinum Quantitative PCR SuperMix-UDG(Invitrogen) dan probe dan primer TaqMan telah digunakan untuk Actb, I9, I10, 13, dan BATF （IDT）（Jadual Tambahan 7）. RT² SYBR"Green qPCR Mastermix(Qiagen) dan set primer telah digunakan untuk Actb dan Batf3 (IDT). Ekspresi mRNA gen sasaran telah dinormalisasi kepada ekspresi Actb. Ekspresi gen relatif dikira dengan kaedah.
2-Imunopresipitasi AACt Chromatin
Chloe dilakukan menggunakan EZ ChIP chromatin immunoprecipitation kit (Millipore) diikuti dengan analisis qPCR. Secara keseluruhannya, sel 1×10 darjah telah dirangsang, diperbaiki, disonikasi dan diimunopresipitasi menggunakan 2ug antibodi gred ChIP: anti-BATF(sc-100974),anti-BATF3(sc-162246), tetikus biasa lgG(sc-2025), anti-IRF4(sc-6059), kambing biasa lgG(sc-2028)(semua Santa Cruz Bioteknologi), anti-asetil-histone H3({{17 }}), dan arnab biasa lgG (Milli-pore). DNA Immunoprecipitated disambung silang terbalik, disucikan menggunakan lajur putaran, dan dianalisis oleh qPCR (jujukan primer: Jadual Tambahan 7). Untuk mengukur DNA immunoprecipitated, kami menghasilkan lengkung standard daripada pencairan bersiri DNA input. Data dibentangkan sebagai peratusan DNA input berdasarkan normalisasi terhadap jumlah DNA input.
Penjujukan RNA (nombor penyertaan GEO: GSE60362 dan GSE106926)
RNA-Seg input rendah (TH9 lwn.TH9-TL1A): Kit RNA Input Ultra"Low Input Clontech untuk Penjujukan v3 digunakan untuk menjana perpustakaan cDNA dua untaian daripada 1.5 hingga 2.5 ng jumlah RNA daripada setiap sampel mengikut saranan pengilang. Perpustakaan cDNA terkandas dua dipecah secara individu dan diikat dengan Penyesuai Kod Bar Torrent lon Xpress" menggunakan lon Xpress" Plus Fragment Library Kit dengan pengubahsuaian terhad termasuk perpustakaan akhir pilihan saiz dengan pembersihan dua manik dan volum V penyesuai ion. Perpustakaan RNA-Seq dinilai untuk kepekatan dan panjang menggunakan Kit Ujian QubitdsDNA HS Invitrogen dan AgilentKit DNA Kepekaan Tinggi, respectively. Samples were multiplexed to obtain >10 juta bacaan setiap satu untuk penjujukan. Perpustakaan terkumpul telah dikuatkan ke lon Sphere" dan disusun menggunakan lon PIM Sequencing 200 Kit v2,lon Torrent".
mRNA-Seg (WT vs.Baft3-7T,9-TL1A): Illumina TruSeq Stranded mRNA library preparation kit was employed for RNA-Seq. Of total RNA, 1 ug per sample was used for poly-A mRNA selection using streptavidin-coated magnetic beads. cDNA was synthesized from enriched and fragmented RNA using reverse transcriptase (Super-Script ll, Invitrogen) and random primers. The cDNA was converted into double-stranded DNA, and enriched with PCR for library preparation. The PCR-amplified library was purified using Agencourt AMPure XP beads(Beckman Coulter). The concentration of the amplified library was measured with a NanoDrop spectrophotometer and on an Agilent 2100 Bioanalyzer. Samples were multiplexed to obtain >20 juta bacaan/sampel dan disusun pada platform NextSeq 500(Illumina) menggunakan 75-bp penjujukan hujung tunggal.
Analisis data. Bacaan mentah telah ditapis dan dipangkas oleh kit alat FASTX (http://hannonlab.cshl.edu/fastx{{0}}kit alatan/) dan diselaraskan menggunakan Tophat versi 2.0.8 dengan UCSC GRCm38/mm10 anotasi genom rujukan tetikus (http://genome.ucsc.edu). Kiraan bacaan gen dijana menggunakan HTSeq (v0.5.4) dan kemudian dinormalisasikan dengan min terpangkas bagi kaedah normalisasi nilai-M dengan edgeR (v3.0.8) dalam Biokonduktor dalam R(v2.15), yang menggunakan min terpangkas berwajaran bagi nisbah ungkapan log. Untuk semua analisis, hanya isyarat kualiti (ambang: sepuluh kiraan setiap juta dalam sekurang-kurangnya dua daripada empat sampel) telah digunakan. Analisis tanpa pengawasan telah dilakukan menggunakan 100 gen kedudukan teratas oleh julat antara kuartil dan kemudian pengelompokan hierarki dijana menggunakan (v2.11) menggunakan korelasi Pearson dua hala untuk menggambarkan corak ekspresi gen meresap yang tidak berat sebelah. Analisis diselia menggunakan ujian tepat Fisher yang diubah suai dalam edgeR dan potongan kadar penemuan palsu sebanyak 10 peratus menggunakan prosedur Benjamini dan Hochberg telah digunakan untuk menentukan ungkapan pembezaan antara TH9 dan T.9-TL1A atau WT dan Batf{{23} }T,9-TL1A. Analisis pengayaan laluan telah dilakukan menggunakan DAVID6.7 (http://david.abcc.ncifcrf.gov/) dengan kiraan thresh-old =5 dan ease score threshold=0.05.
Model pemindahan sel T
CD4 ditambah CD62LighcD44"cD25- sel T daripada CD45.1 tikus dibezakan kepada sel T9 atau T,9-TL1A selama 3 hari. Rag jantan{{10}}/tikus penerima telah disuntik ip dengan 0.5×10 darjah TH9, atau sel TH9-TL1A. Tikus telah ditimbang selama 6-8 minggu. Untuk eksperimen peneutralan, tikus telah disuntik ip dengan kawalan anti-IL-9 atau lgG2b antibodi (kedua-duanya 50 ug/dos; Sistem R&D) tiga kali seminggu selama 4 minggu dan dua kali seminggu untuk baki masa bermula pada hari pemindahan sel T. Tisu telah ditetapkan formalin, dibenamkan parafin dan diwarnai dengan H&E atau AB-PAS. Keradangan telah dijaringkan oleh sistem pemarkahan separa kuantitatif oleh ahli patologi terlatih yang buta kepada keadaan eksperimen.45,46 LPMC telah diasingkan daripada usus besar seperti yang diterangkan sebelum ini.7 Tisu paru-paru dicerna selama 45 minit pada 37 darjah C dengan 10 ml HBSS mengandungi 15 ug/ml Liberase"（Roche）dan 25ug/ml DNase I （Sigma）dan penapisan melalui penapis sel 40-μm diikuti dengan lisis sel darah merah. Suspensi sel tunggal telah diwarnai dengan anti-CD4, anti-CD45.1(A20), anti-CCR6 (29-2L17) dan anti-CD103(2E7, semua eBiosains) dan anti-Ki{{52 }}(SolA15, BD PharMingen)antibodi untuk sitometri aliran atau dirangsang semula dengan antibodi anti-CD3c/anti-CD28 selama 3 hari. Tahap sitokin dalam supernatan diukur dengan ELISA.
Perangkaan
Kepentingan statistik dikira menggunakan perisian SPSS (IBM SPSS Statistics 20, IBM Machines Corp., Armonk, NY, USA). Data dianalisis menggunakan analisis varians sehala (ANOVA) diikuti dengan ujian t Pelajar dua ekor tidak berpasangan post hoc, atau ujian Mann-Whitney U seperti yang ditunjukkan. Perbezaan dianggap ketara pada p<>
PENGHARGAAN
Kerja ini disokong oleh NIH (DK056328 kepada SRT) dan Yayasan F. Widjaja (SRT dan KSM). Anita Vibsig Neutzsky-Wulff menerima biasiswa pasca doktoral daripada Yayasan Carlsberg (Denmark) dan Yayasan Lundbeck (Denmark). Jordan Nunnelee menerima Anugerah Penyelidikan Pelajar daripada Crohn's and Colitis Foundation of America. Cedars-Sinai MIRIAD IBD Biobank disokong oleh Institut Penyelidikan Inflammatory Bowel dan Imunobiologi Yayasan F. Widjaja, NIH/NIDDK geran P01 DK046763, U01 DK062413, dan Amanah Amal The Leona M dan Harry B Helmsley.
SUMBANGAN PENULIS
MT,HH,LT,MW,BS,MW, BS,MW,JN,JS, AN-W,RB,YW,JT,VF dan KM. melakukan eksperimen menganalisis data dan menyemak manuskrip secara kritis. AP, J. T, dan YW melakukan analisis data RNA-Seq. MT, ST dan KM mereka bentuk eksperimen. MT dan KM menulis manuskrip.
MAKLUMAT TAMBAHAN
Versi dalam talian artikel ini (https://doi.org/10.1038/s41385-018-0122-4)mengandungi bahan tambahan, yang tersedia untuk pengguna yang dibenarkan.
Kepentingan bersaing: Pengarang mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing.
Nota penerbit: Springer Nature kekal berkecuali berkenaan dengan tuntutan bidang kuasa dalam peta yang diterbitkan dan gabungan institusi.
RUJUKAN
1. Dardalhon, V. et al. IL-4 menghalang TGF-beta-induced Foxp3 plus T sel dan, bersama-sama
dengan TGF-beta, menjana IL-9 tambah IL-10 serta sel T efektor Foxp3(-). Nat. Immunol. 9, 1347-1355(2008).
2. Veldhoen, M. et al. Mengubah faktor pertumbuhan-beta "memprogram semula" perbezaan-
permulaan sel T helper 2 dan menggalakkan subset penghasil interleukin 9-. Nat. Immunol.9,1341-1346 (2008).
3. Jager,A, Dardalhon,V,Sobel, RA, Bettelli,E.&Kuchroo, VK Th1, Th17 dan Th9
sel effector mendorong encephalomyelitis autoimun eksperimen dengan fenotip patologi yang berbeza.J.Immunol.183,7169-7177(2009).
4. Licona-Limon, P. et al. Sel Th9 memacu imuniti perumah terhadap gastrousus
jangkitan cacing. Kekebalan 39,744-757(2013).
5. Purwar, R. et al. Imuniti tumor yang teguh terhadap melanoma yang dimediasi oleh interleukin-9-
menghasilkan sel T. Nat. Med. 18, 1248-1253 (2012).
6. Gerlach, K. et al. Sel TH9 yang menyatakan faktor transkripsi PU.1 pemacu sel T-
kolitis pengantara melalui isyarat reseptor IL-9 dalam sel epitelium usus. Nat Immunol.15,676-686(2014).
7. Nalleweg, N. et al. IL-9 dan reseptornya kebanyakannya terlibat dalam
patogenesis UC. Gut.64,743-755 (2015).
8. Feng, T. et al. Tahap serum interleukin 9 meramalkan keterukan penyakit dan klinikal
keberkesanan infliximab pada pesakit dengan penyakit Crohn. Inflamm. Dis. Usus. 23, 1817-1824(2017).
9. Matusiewicz,M., Neubauer,K,Bednarz-Misa,I, Gorska,S.&Krzystek-Korpacka,M.
Interleukin sistemik-9 dalam penyakit radang usus: kaitan dengan penyembuhan mukosa dalam kolitis ulseratif. Dunia J. Gastroenterol. 23,4039-4046(2017).
10. Defendan, C. et al. Kepentingan tahap serum II-9 dalam usus radang
penyakit. Int. J. Imunopathol. Pharmacol. 28, 569-575 (2015).
11. Jash, A. et al. Faktor nuklear sel T diaktifkan 1(NFAT1)-disebabkan permisif
pengubahsuaian kromatin memudahkan transaktivasi interleukin-9 (IL-9)-pengantara nuklear faktor-kappaB (NF-kappaB). J. Biol. Kimia. 287,15445-15457(2012). 12. Staudt, V.et al. Faktor interferon-regulatory 4 adalah penting untuk perkembangan
program T helper 9 sel. Kekebalan 33, 192-202 (2010).
13. Goswami, R. et al. STAT6-peraturan bergantung kepada pembangunan Th9.J. Immunol.
188,968-975(2012).
14. Chang, HCet al. Faktor transkripsi PU.1 diperlukan untuk pembangunan
IL-9-menghasilkan sel T dan keradangan alahan. Nat. Immunol. 11, 527-534 (2010).
15. Jabeen, R. et al. Pembangunan sel Th9 memerlukan transkrip yang dikawal BATF
rangkaian. J. Clin. melabur. 123,4641-4653(2013).
16. Kaplan, MH Rangkaian faktor transkripsi dalam sel Th9. Semin. Imunopathol.
39,11-20(2017).
17. Echlin, DR, Tae, HJ, Mitin, N. & Taparowsky, EJB-ATF berfungsi sebagai negatif
pengawal selia transkripsi pengantara AP-1 dan menyekat transformasi selular oleh Ras dan Fos. Onkogen 19,1752-1763 (2000).
18. Murphy, TL, Tussiwand, R. & Murphy, KM Kekhususan melalui kerjasama:
Interaksi BATF-IRF mengawal rangkaian pengawalseliaan imun. Nat. Rev. Immunol. 13,499-509(2013).
19. Sopel, N., Graser, A., Mousset, S. & Finotto, S. Faktor transkripsi BATF
memodulasi tindak balas pengantara sitokin dalam sel T. Faktor Pertumbuhan Cytokine Rev. 30,39-45 (2016).
20. Edelson, BT et al. Sel dendritik CD103(tambah) persisian membentuk subset bersatu
perkembangan berkaitan dengan CD8 alfa( tambah ) sel dendritik konvensional.J. Exp. Med. 207,823-836(2010).
21. Hildner, K. et al. Kekurangan Batf3 mendedahkan peranan penting untuk dendritik CD8alpha＋
sel dalam imuniti sel T sitotoksik. Sains 322,1097-1100 (2008).
22. Meylan, F. et al. Reseptor keluarga TNF DR3 adalah penting untuk sel T yang pelbagai
penyakit radang pengantara. Kekebalan 29,79-89 (2008).
23. Fang, L, Adkins, B, Deyev, V. & Podack, ER Peranan penting reseptor TNF
superfamily 25 (TNFRSF25) dalam perkembangan keradangan paru-paru alahan. J. Exp.Med.205,1037-1048(2008).
24. Pappu, BP et al. Interaksi TL1A-DR3 mengawal fungsi sel Th17 dan Th17-
penyakit autoimun pengantara. J. Exp. Med. 205,1049-1062 (2008).
25. Bull, MJ et al. Pemacu laluan reseptor kematian 3-protein 1A seperti TNF
patologi tulang buruk dalam arthritis radang.J. Exp.Med. 205,2457-2464 (2008).
26. Thomas, LS et al. Ahli keluarga TNF TL1A mendorong rembesan IL-22 masuk
melakukan sel Th17 manusia melalui induksi IL-9. J. Leukoc. biol. 101,727-737 (2017).
27. Richard, ACet al.Ligand keluarga TNF TL1A dan reseptornya DR3 menggalakkan T
imunopatologi alahan pengantaraan sel dengan mempertingkatkan pembezaan dan kepatogenan IL-9-sel T penghasil.J.Immunol.194,3567-3582(2015). 28. Tan, C. et al. Sel Th9 khusus antigen mempamerkan keunikan dalam kinetiknya
pengeluaran sitokin dan pengekalan pendek di tapak keradangan. Immunol. 185,6795-6801(2010).
29. Wilhelm, C.et al. Seorang wartawan nasib IL-9 menunjukkan induksi IL-
9 tindak balas dalam keradangan paru-paru. Nat. Immunol. 12,1071-1077 (2011).
30. Banias, G.et al. Peranan TL1A dan reseptor DR3 dalam dua model kronik
ileitis murine. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 841-8446 (2006).
31. Betz, BCet al. BATF menyelaraskan pelbagai aspek fungsi sel B dan T yang diperlukan
untuk tindak balas antibodi biasa.J. Exp.Med. 207,933-942(2010).
32. Schraml, BU et al. Faktor transkripsi AP{1}} BATF mengawal T(H)17 berbeza-
permulaan. Nature 460, 405-409 (2009).
33. Glasmacher, E. et al. Unsur pengawalseliaan genomik yang mengarahkan pemasangan dan
fungsi kompleks IRF AP-1-khusus imun. Sains 338,975-980 (2012). 34. Li, P. et al. BATF-JUN adalah penting untuk transkripsi pengantaraan IRF4-dalam sel T. alam semula jadi
490,543-546(2012).
35. Yao, W.et al. Interleukin-9 diperlukan untuk pengantaraan keradangan saluran pernafasan alahan
oleh TSLP sitokin.Kekebalan 38,360-372 (2013).
36. Ciofani, M. et al. Rangkaian kawal selia yang disahkan untuk spesifikasi sel Th17. sel
151,289-303(2012).
37. Tussiwand, R.et al. Pembangunan sel dendritik pampasan yang dimediasi oleh BATF-
Interaksi IRF. Nature 490, 502-507(2012).
38. Iwata, A. et al. Kualiti isyarat TCR ditentukan oleh perkaitan pembezaan
penambah untuk kompleks faktor transkripsi BATF-IRF4 komposit. Nat. Immunol.18,563-572(2017).
39. Vegan, F. et al. Faktor transkripsi IRF1 menentukan IL-21-bergantung
fungsi antikanser sel TH9. Nat. Immunol. 15,758-766(2014).
40. Xiao, X. et al. Isyarat OX40 memihak kepada induksi sel T(H)9 dan saluran pernafasan
keradangan. Nat. Immunol. 13,981-990 (2012).
41. Wang, C. et al. BATF diperlukan untuk ekspresi normal gut-homing
reseptor oleh sel T helper sebagai tindak balas kepada asid retinoik. J. Exp. Med. 210, 475-489(2013).
42. Kara, EE et al. Paksi reseptor kemokin yang berbeza mengawal pemerdagangan sel Th9
ke tapak keradangan alahan dan autoimun. J. Immunol. 191,110-117 (2013).
43. Esplugues, E.et al. Kawalan sel TH17 berlaku dalam usus kecil. alam semula jadi 475,
514-518(2011).
44. Shih, DQ et al. Perencatan faktor fibrogenik novel Tella membalikkan ditubuhkan
fibrosis kolon. Mucosal Immunol.7,1492-1503 (2014).
45. Ostanin, DV et al. Model pemindahan sel T kolitis kronik: konsep, pertimbangan dan helah perdagangan. Am. J. Physiol. Gastrointest. Fisiol Hati. 296, G135-G146(2009).
46. Chin, JEet al. Pengambilan leukosit melalui saluran udara pada tikus bergantung kepada alfa4-
integrin dan molekul lekatan sel vaskular-1. Am. J. Physiol. 272, L219-L29 (1997).
47. Weigmann, B. et al. Pengasingan dan analisis seterusnya lamina propria murine
sel mononuklear daripada tisu kolon. Nat. Protoc. 2,2307-2311 (2007).