Pandangan Komprehensif Mengenai Kitaran Kekebalan Kanser (CIC) dalam Kanser Serviks Pengantaraan HPV Dan Prospek Untuk Peluang Terapeutik Muncul Bahagian 1

Ringkasan ringkas:

Setiap tahun, kanser serviks menjejaskan lebih daripada 500,000 wanita di seluruh dunia. Jangkitan berterusan yang disebabkan oleh human papillomavirus (HPV) adalah faktor risiko utama untuk perkembangan jenis kanser ini. Rawatan konvensional untuk kanser serviks sering dikaitkan dengan rintangan dan kesan sampingan. Oleh itu, adalah perlu untuk mencari sasaran baru untuk pembangunan pendekatan terapeutik yang lebih berkesan. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, semakin banyak kajian telah mengambil berat tentang membangunkan strategi imunoterapeutik untuk merawat kanser.

Kanser serviks adalah tumor malignan yang biasa di kalangan wanita, dan etiologinya adalah kompleks dan berkaitan dengan banyak faktor. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kajian mendapati bahawa imuniti memainkan peranan penting dalam kejadian dan rawatan kanser serviks.

Kekebalan adalah bahagian yang sangat diperlukan dalam sistem kehidupan manusia. Ia adalah jaminan asas bagi tubuh manusia untuk menentang patogen asing dan mengekalkan kehidupan dan kesihatan. Apabila imuniti terjejas, badan terdedah kepada jangkitan, tumor, dan penyakit lain.

Kajian telah menunjukkan bahawa sistem imun pesakit kanser serviks berkurangan, mengakibatkan ketahanan badan yang lemah terhadap virus dan sel tumor, dan mudah untuk mengembangkan kanser serviks. Oleh itu, meningkatkan imuniti adalah sangat penting untuk pencegahan dan rawatan kanser serviks.

Bagaimana untuk meningkatkan imuniti? Perkara-perkara berikut patut diberi perhatian:

1. Gaya hidup sihat, seperti senaman fizikal yang betul, tidur yang baik, diet seimbang, dan lain-lain, membantu mengekalkan kesihatan yang baik.

2. Vaksinasi kanser serviks, yang boleh melawan jangkitan virus dengan berkesan dan mengurangkan risiko kanser serviks. Umur vaksinasi boleh bermula dari 9 tahun, dan yang terbaik adalah vaksin sebelum memulakan kehidupan seksual.

3. Pemeriksaan ginekologi yang kerap, termasuk pap smear, smear serviks, dsb., untuk mengesan lesi dalam masa dan meningkatkan kadar kejayaan rawatan.

Secara ringkasnya, imuniti adalah salah satu faktor penting untuk menjaga kesihatan. Meningkatkan imuniti membantu mencegah dan merawat kanser serviks, dan juga bermanfaat untuk kesihatan badan. Marilah kita mengekalkan sikap positif, memberi perhatian kepada kesihatan kita, dan secara aktif mencegah kanser serviks. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara kerana polisakarida dalam daging boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan kesan pensterilan sel imun.

Klik suplemen cistanche deserticola

Oleh itu, adalah penting untuk menyiasat sasaran baharu, seperti pelbagai molekul dan sel yang terlibat dalam kitaran imuniti kanser (CIC). Proses ini terdiri daripada pembebasan antigen kanser dan pemusnahannya oleh sel T sitotoksik. Oleh itu, dalam kajian ini, kita membincangkan perubahan molekul yang berlaku pada setiap peringkat CIC untuk kanser serviks, termasuk kesan pembolehubah seperti subjenis histologi dan jangkitan HPV. Selain itu, kami meneroka pendekatan imunoterapeutik terkini yang telah diterima pakai, bersama-sama dengan faedah dan batasannya. Dalam senario ini, kajian semasa membuka ufuk baharu dalam amalan klinikal untuk rawatan peribadi kanser serviks.

Abstrak:

Kanser serviks (CC) ialah kanser keempat paling biasa di kalangan wanita di seluruh dunia, dengan lebih daripada 500,000 kes baharu setiap tahun dan kadar kematian sekitar 55 peratus . Lebih 80 peratus daripada kematian ini berlaku di negara membangun. Faktor risiko yang paling penting untuk CC ialah jangkitan berterusan oleh virus menular seksual, human papillomavirus (HPV). Rawatan konvensional untuk membasmi kanser jenis ini disertai dengan kadar rintangan yang tinggi dan sejumlah besar kesan sampingan. Oleh itu, adalah penting untuk merangka strategi terapeutik yang berkesan. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, semakin banyak kajian telah bertujuan untuk membangunkan kaedah imunoterapeutik untuk merawat kanser.

Walau bagaimanapun, strategi ini tidak terbukti cukup berkesan untuk memerangi CC. Ini bermakna terdapat keperluan untuk menyiasat sasaran molekul imun. Tindak balas imun adaptif terhadap kanser telah diterangkan dalam tujuh peringkat atau langkah utama yang ditakrifkan sebagai kitaran imuniti kanser (CIC). CIC bermula dengan pembebasan antigen oleh sel tumor dan berakhir dengan pemusnahannya oleh sel T sitotoksik. Dalam makalah ini, kita membincangkan beberapa perubahan molekul yang terdapat dalam setiap peringkat CIC of CC. Di samping itu, kami menganalisis bukti yang ditemui, mekanisme molekul dan hubungannya dengan pembolehubah seperti subtipe histologi dan jangkitan HPV, serta potensi kesannya untuk menerima pakai pendekatan imunoterapi baru.

Kata kunci:

Kanser serviks; HPV; imunoterapi; CIC; sasaran molekul; ADC; SCC.

1. Pengenalan

Walaupun pelaksanaan program vaksinasi human papillomavirus (HPV), kanser serviks kekal sebagai salah satu punca utama morbiditi dan kematian wanita di seluruh dunia [1,2]. Pada masa ini, protokol konvensional untuk membasmi jenis kanser ini termasuk histerektomi, kemoterapi berasaskan cisplatin, dan sinaran pelvis. Walau bagaimanapun, terdapat kadar berulang yang tinggi di kalangan wanita yang dirawat yang berbeza antara 17 peratus (dalam kes peringkat awal penyakit) dan sehingga 74 peratus (dalam peringkat lanjut) [3]. Oleh itu, pengenalpastian sasaran terapeutik baru untuk merangka strategi terapeutik berkesan baru adalah penting.

Adalah dipercayai bahawa imunoterapi terhadap kanser telah bermula seawal tahun 1700 apabila kesan berfaedah beberapa jangkitan bakteria terhadap kanser telah diperhatikan [4]. Walau bagaimanapun, hanya pada tahun 1891 pakar bedah William B. Coley mula merawat pesakit yang menderita kanser yang tidak boleh dibedah dengan suntikan streptokokus dan memperoleh penyembuhan dan pengampunan yang berterusan dalam sehingga 10 peratus daripada kes [4,5].

Walau bagaimanapun, kemunculan kemoterapi dan radioterapi menimbulkan keraguan tentang jenis rawatan ini, dan amalan itu ditinggalkan untuk masa yang lama. Hanya pada tahun 1990-an ahli imunologi James Patrick Allison dan Tasuku Honjo menyambung semula idea ini dan mereka telah dianugerahkan Hadiah Nobel untuk Perubatan pada tahun 2018 kerana mengenal pasti protein berkaitan Cytotoxic T-limfosit (CTLA) 4 dan protein kematian sel terprogram (PD) 1 , serta untuk peranan mereka dalam peraturan negatif tindak balas imun terhadap kanser [6,7]. Sejak itu, beberapa penyelidik yang berbeza telah memutuskan untuk mengkaji mekanisme yang terlibat dalam tindak balas imun antitumor.

CD8 plus T-sel sitotoksik telah dikenal pasti sebagai sasaran kajian pilihan untuk imunoterapi kanser kerana apabila terdapat penurunan dalam aktiviti mereka, ini dikaitkan dengan kegagalan sistem tindak balas imun antitumor [8,9]. Walau bagaimanapun, subtipe sel T lain juga penting; sebagai contoh, sel-sel T CD4 tambah adalah penting kerana ia membantu mempotensiasikan aktiviti sitotoksik sel-sel T CD8 tambah [10].

Di samping itu, sel-T pengawalseliaan (Tregs), yang biasanya mewakili hanya peratusan kecil sel-T, telah meningkat bilangannya dalam kanser dan fungsi imunotolerogeniknya telah ditunjukkan mempunyai perkaitan rapat dengan kambuhan, perkembangan tumor dan ketahanan terhadap rawatan. [11]. Tambahan pula, penemuan semasa menunjukkan bahawa kedua-dua imuniti semula jadi dan imuniti selular dan humoral adaptif diperlukan untuk tindak balas imun yang berkesan terhadap kanser [12-16].

Walaupun diakui secara meluas bahawa sistem tindak balas imun bersepadu diperlukan untuk pembangunan terapi yang membawa kepada pengesanan dan pemusnahan sel tumor, kebanyakan penyelidikan telah tertumpu pada mengkaji imuniti selular adaptif (ACI) kerana kekhususannya dan induksi memori imunologi. [17–21].

Kajian ACI terhadap kanser telah membawa kepada perihalan "Kitaran Kekebalan Kanser" (CIC), yang terdiri daripada tujuh peringkat utama bermula daripada pembebasan antigen oleh sel tumor hingga kemusnahannya oleh sel T sitotoksik. Walaupun proses ini boleh dibahagikan kepada beberapa peringkat, perlu diingatkan bahawa ia adalah kitaran, sangat bersepadu, dan saling bergantung. Begitu juga, seperti yang akan ditangani kemudian, beberapa mekanisme molekul telah ditemui dalam setiap langkah, yang menjejaskan tindak balas imun yang cekap terhadap kanser serviks, dan atas sebab ini, beberapa strategi telah diterima pakai untuk pembangunan vaksin atau penggunaan terapi yang disasarkan [ 17–21].

2. Peristiwa Molekul dalam Kitaran Kanser-Imuniti dan Perkembangan Tumor Serviks

CIC terdiri daripada tujuh fasa atau peringkat utama: semasa peringkat pertama, terdapat pembebasan antigen yang disebabkan oleh kematian sel tumor; pada yang kedua, pengiktirafan dan pemprosesan antigen berlaku; dalam ketiga, sel pembentang antigen utama dan mengaktifkan sel T naif; dalam keempat, sel-T primed berhijrah ke tumor; dalam kelima, sel-T menyusup ke tisu tumor; dalam keenam, sel-T direkrut, dan mengenali sel-sel tumor; dan akhirnya, pada langkah ketujuh, sel sitotoksik memusnahkan sel kanser (Rajah 1) [17–21].

Telah ditetapkan bahawa beberapa kejadian yang disebabkan oleh onkogen HPV diperlukan untuk perkembangan kanser serviks [22]. Satu peristiwa sedemikian ialah modulasi tindak balas imun hos untuk mencegah dan mengawal jangkitan. Pada masa yang sama, memandangkan HPV membenarkan panel molekul imunologi kekal dalam epitelium, virus itu mungkin menimbulkan persekitaran mikro tumor [23]. Persekitaran mikro tumor (TME) ialah campuran kompleks sel malignan dan bukan malignan serta unsur sekeliling yang berinteraksi antara satu sama lain untuk mendorong perkembangan kanser dan perkembangan fenotip malignan. Ciri-ciri bukan kanser utama TME termasuk matriks ekstraselular (ECM), saluran darah, sel imun, sel stromal, kehadiran oksigen, dan tahap nutrien. Semua faktor ini menguntungkan tumor dan pertumbuhan progresifnya, dan ia mempengaruhi situasi berikut: (a) apabila tumor terlepas daripada pengawasan imun, (b) pengaktifan angiogenesis, dan (c) percambahan sel, pencerobohan, dan metastasis [ 24]. Sebagai contoh, pertumbuhan saluran darah baru (angiogenesis), yang dianggap sebagai ciri kanser, menyediakan oksigen dan nutrien yang diperlukan untuk perkembangan tumor [25,26]. Di samping itu, sel imun seperti sel B, sel T, makrofaj, dan sel dendritik boleh mengubah corak tingkah laku sel kanser dan menjejaskan persekitaran imun tumor [27]. Sistem imun memainkan peranan penting dalam mengawal jangkitan HPV yang berterusan, dan TME boleh mengandungi sel imun yang secara aktif menindas sistem tindak balas imun dengan membenarkan kanser mengelak sistem imun [28,29].

TME dalam kanser serviks boleh dicirikan sebagai jangkitan HPV yang dikaitkan dengan keradangan kronik, yang membawa kepada pengumpulan sel imun, seperti sel T dan makrofaj; ini boleh menyebabkan keradangan dan tekanan oksidatif dalam TME [30–34]. Selain itu, kehadiran sel-T pengawalseliaan (Tregs), makrofaj berkaitan tumor (TAM) fenotip M2, dan fibroblas berkaitan kanser (CAF) menjana TME imunosupresif, yang telah dikaitkan dengan prognosis yang buruk bagi pelbagai jenis kanser [35,36], seperti kanser serviks [37,38].

Walau bagaimanapun, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa faktor yang dirembeskan oleh sel kanser serviks menyebabkan fenotip M2 yang stabil dalam makrofaj. Makrofaj fenotip M2 membawa kepada tindak balas imun Th2, dan perkembangan tumor melalui ekspresi faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) (yang menyekat tindak balas limfosit Th1 dan sitotoksik pro-radang), serta faktor pertumbuhan yang mengubah ( TGF)-b, indoleamine 2,3-dioxygenase dan ekspresi ligan kematian 1 terprogram [39,40].

Beberapa laporan telah menerangkan rembesan pelbagai faktor, termasuk IL-6, IL-13, TGF-b, VEGF, dan prostaglandin E2 oleh sel CxCa [11,17–19]. Walau bagaimanapun, ia masih belum ditetapkan sama ada faktor yang dirembeskan oleh sel CxCa memainkan peranan penting dalam induksi atau penyelenggaraan fenotip makrofaj M2. Selain itu, fibroblas dan sel otot licin, yang membentuk sebahagian daripada struktur sel stromal, berinteraksi dengan sel-sel kanser dan membantu dalam membentuk persekitaran mikro fizikal dan biologi tumor [41].

Kajian in vitro telah menunjukkan bahawa fibroblas yang berkaitan dengan kanser serviks mungkin memainkan peranan dalam percambahan dan kemandirian sel tumor [42,43], serta dalam pembentukan semula ECM [44].

Tambahan pula, didapati bahawa perubahan dalam kepelbagaian bakteria saluran genital wanita berlaku di CC. Perubahan ini mungkin termasuk peningkatan dalam banyak bakteria tertentu, seperti Gardnerella vaginalis dan Lactobacillus acidophilus, dan pengurangan dalam banyak bakteria bermanfaat, seperti L. iners, L. crispatus, dan L. taiwanensis [45]. Mekanisme yang tepat di mana perubahan dalam kepelbagaian bakteria ini boleh membawa kepada perkembangan kanser serviks masih belum difahami sepenuhnya, tetapi dipercayai bahawa perubahan dalam mikrobiom mungkin menjejaskan sistem tindak balas imun tempatan dan mengakibatkan perkembangan lesi prakanser. Kajian lanjut diperlukan untuk memahami sepenuhnya perubahan khusus dalam kepelbagaian bakteria dan peranannya dalam kanser serviks. Ciri-ciri persekitaran mikro yang berbeza mungkin berinteraksi dan mempunyai kesan timbal balik antara satu sama lain, sekali gus mewujudkan ekosistem yang tidak menentu dan berkembang yang menyumbang kepada perkembangan CC berkaitan HPV. Oleh itu, memahami TME dan interaksinya adalah penting untuk membangunkan strategi terapeutik baharu dan untuk meningkatkan prognosis penyakit. Akibatnya, HPV juga mengganggu CIC dan membawa kepada proses perkembangan kanser yang lebih kompleks yang timbul daripada interaksi antara virus, sistem imun dan persekitaran mikro tumor.

Bahagian berikut akan menerangkan CIC dalam kanser serviks, dari sudut pandangan bersepadu dengan menyiasat perubahan dalam setiap peringkat dan hubungannya dengan subjenis histologi kanser serviks dan jangkitan HPV. Di samping itu, perlu diingatkan bahawa tumpuan utama kami adalah pada karsinoma sel skuamosa serviks (CSCC) dan adenokarsinoma serviks (ADC), yang merupakan dua jenis utama kanser serviks yang berasal dari epitelium skuamosa dan epitelium kelenjar serviks, masing-masing. .

2.1. Kematian Sel dan Pembebasan Antigen (Langkah 1)

Beberapa kajian telah menemui perubahan utama dalam ekspresi gen yang terlibat dalam mekanisme kematian sel terprogram atau apoptosis dalam kanser serviks [46]. Dari sudut imunologi, ini kemudiannya membawa kepada penurunan dalam pembebasan antigen, yang kemudiannya diiktiraf oleh sistem imun. Beberapa perubahan utama termasuk kolagen jenis alpha 1 (COL1A1) upregulation dan phosphotyrosine phospho-histidine inorganic pyrophosphate phosphatase (LHPP) downregulation. Gangguan ini berkaitan dengan pengurangan dalam Caspase 3 dan BCL.2-protein pro-apoptosis X (Bax) yang berkaitan dan peningkatan dalam limfoma sel B 2 (Bcl-2) protein anti-apoptosis [{{ 11}}].

Di samping itu, protein stimulasi apoptosis 2 (ASPP2) telah didapati dikurangkan dalam sel CC, mengurangkan apoptosis oleh peraturan mekanisme autophagy [49, 50]. Antara perubahan lain yang menghalang apoptosis, telah diperhatikan bahawa fibronektin 1 (FN1) menghalang apoptosis sel kanser dan meningkatkan kapasiti migrasi dan pencerobohan mereka melalui laluan isyarat kinase lekatan protein fokus (FAK) [51]. Begitu juga, regulasi manusia hydroxysteroid dehydrogenase-like2(HSDL.2), yang mengambil bahagian dalam pengawalan metabolisme asid lemak, menyekat apoptosis oleh mekanisme yang tidak didedahkan dalam sel Hela, C33A dan SiHa (52,53).

Begitu juga, terdapat juga bukti perubahan dalam ekspresi RNA bukan pengekodan panjang (lncRNA) dan mikroRNA (miRNA), yang dikaitkan dengan rangsangan pertumbuhan tumor dan perencatan apoptosis. Contohnya, lncRNA F-box dan protein ulangan yang kaya dengan leucine 19 antisense RNA 1 (FBXL19-AS1) upregulation meningkatkan tangkapan miR-193a-5p, merangsang ekspresi COL1A1 [48 ].

Gen ini dikaitkan dengan pengurangan protein Bcl-2 pro-apoptosis. Begitu juga, induksi dua lncRNA MEG3 (gen 3 yang diekspresikan secara maternal) dan HAND2-AS1 (derivatif puncak jantung dan neural yang menyatakan 2-antisense RNA 1), kedua-duanya dikurangkan dalam CC, mengurangkan miR{{8} }p ekspresi (terkawal dalam CC), mengurangkan percambahan sel, dan meningkatkan apoptosis sel CC [54-56]. MiRNA yang dikurangkan dalam CC ialah miR-433, yang dikaitkan dengan pengawal selia kunci apoptosis p53. Kemudian, diperhatikan bahawa regulasi miR-433, menggunakan model in vitro, mengimbangi gen p53 dan Bax serta menurunkan regulasi minit dua kali murine 2 (MDM2); ia juga meningkatkan aktiviti Caspases 3 dan 9 dan, oleh itu, apoptosis sel tumor [57].

Selain itu, miR-433 berinteraksi dengan messenger RNA (mRNA) yang mengekodkan protein FAK sedemikian rupa sehingga penurunan miR-433 mengimbangi FAK, PI3K dan p-Akt dengan menghalang kematian sel [57]. RNA bukan pengekodan lain, seperti lncRNA CCAT-1(transkrip berkaitan kanser kolon-1 gen), miR-182 dan miR-26a-5 p telah dikaitkan dengan percambahan sel bertambah dan mengurangkan apoptosis sel CC oleh mekanisme yang belum ditemui [52,53,58-60]. Telah ditunjukkan bahawa onkoprotein HPV boleh memodulasi ekspresi gen pengekodan protein dan gen RNA bukan pengekodan untuk menggalakkan karsinogenesis serviks [22]. Walau bagaimanapun, pada masa ini tidak diketahui sama ada terdapat peranan jangkitan HPV dalam perubahan molekul tersebut di atas, seperti RNA bukan pengekodan. Lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk menjelaskan mekanisme molekul yang terlibat.

Sebaliknya, diketahui umum bahawa onkoprotein HPV E6 dan E7 menjejaskan proses apoptosis dan oleh itu pembebasan antigen dengan menyasarkan faktor selular dan molekul tertentu yang terlibat dalam pengaktifan apoptosis, seperti berikut: protein penindas tumor p53 [ 61], faktor nekrosis tumor (TNF), dan ligan apoptosis yang berkaitan dengan TNF (TRAIL) [62]; miR-21 dan miR-27b, masing-masing menyasarkan TNF-alpha dan kinase 2 (PLK2) seperti polo, untuk menyekat apoptosis [63,64]; dan lncRNA CRNDE, terlibat dalam survival sel melalui laluan p53 [65,66].

Walaupun apoptosis yang rosak dikaitkan dengan kemerosotan tindak balas imun kerana jumlah antigen yang kurang tersedia untuk dibentangkan kepada sel imun, pernyataan ini perlu dianalisis dengan teliti. Pada masa ini, bukti menunjukkan bahawa apoptosis boleh bertindak sebagai isyarat imunosupresif atau imunostimulasi. Oleh itu, pembolehubah seperti peringkat dan mekanisme yang terlibat dalam pengaktifan apoptosis dan rangsangan persekitaran mikro harus dipertimbangkan [67].

For more information:1950477648nn@gmail.com