Kajian Ketoksikan Subkronik 13-minggu 2-(l-mentoksi)etanol dalam Tikus F344 Ⅲ

Perbincangan

Sehingga kini, 24 ejen perisa, termasuk 2-(l-menthoxy) etanol, telah dinilai oleh JECFA sebagai bahan yang berkaitan secara struktur dengan mentol, dan semuanya disenaraikan sebagai "tiada kebimbangan keselamatan" pada anggaran tahap pengambilan semasa1, 11. 2-(lMenthoxy)etanol dikelaskan dalam subkumpulan alkohol alisiklik atau eter dan dianggap sebagai terkonjugasi terutamanya dengan asid glukuronik, diikuti dengan perkumuhan air kencing1. Walaupun nilai LD50 oral bahan-bahan ini dalam tikus agak tinggi, data daripada kajian ketoksikan dos berulang kekal terhad. 13-kajian ketoksikan dos berulang minggu telah mendedahkan bahawa menthyl pyrrolidone carboxylate (CAS No. 68127-22-0), sebatian yang berkaitan secara struktur dengan mentol, boleh dikaitkan dengan peningkatan berat hati dan buah pinggang relatif pada lelaki dan perempuan Tikus Wistar.

Suplemen Cistanche Suplemen Sokongan Fungsi Ginjal PhGs75% Ech 30% Bertindak 12%

Pengumpulan 2u-globulin dalam tubulus proksimal tikus jantan juga diperhatikan pada dos 1,111 mg/kg BW/hari, dan NOAEL ditentukan sebagai 109 mg/kg BW/hari1.Dalam 13-minggu kajian ketoksikan subkronik 2-(l-menthoxy)etanol, tiada perubahan toksikologi dalam keadaan umum, berat badan dan pengambilan makanan diperhatikan. Berikutan penilaian hematologi, kami melihat penurunan dalam HGB (96.6% kepada nilai min kawalan), HCT (96.3%), MCV (98.4%), dan MCH (98.2%) dan peningkatan dalam PLT (111%) pada lelaki 250 mg/kg kumpulan, yang dianggap sebagai pengaruh toksikologi rawatan etanol 2-(l-menthoxy). Kedua-dua berat hati mutlak (115% dalam kedua-dua jantina) dan relatif (119% pada lelaki dan 111% pada wanita) meningkat dengan ketara dalam kedua-dua jantina dalam kumpulan 250 mg/kg. Walaupun tiada perubahan histopatologi dalam hati, peningkatan tahap T-Chol serum (110% pada lelaki dan 121% pada wanita) dan TP (105% pada lelaki) dan pengurangan TG (60.1% pada wanita) dalam 250 kumpulan mg/kg menunjukkan perubahan toksik yang berkaitan dengan metabolisme lipid dan sintesis protein dalam hati. Pengurangan HGB dan MCH serta peningkatan PLT, T-Chol dan TP pada lelaki serta penurunan TG serta peningkatan berat hati mutlak dan relatif dalam kedua-dua jantina turut dikesan, dengan kepentingan statistik dalam 28-kajian awal hari (data tidak ditunjukkan ), menyokong bahawa parameter hematologi dan biokimia serum yang diubah ini, serta berat hati, bukan sampingan tetapi menguji kesan berkaitan bahan. Sebaliknya, peningkatan ketara dalam berat hati relatif yang dikesan dalam kumpulan lelaki 60 mg/kg dalam kajian ini tidak disertai dengan peningkatan berat mutlak atau perubahan dalam parameter biokimia yang berkaitan, menunjukkan bahawa peningkatan ini adalah perubahan penyesuaian.

Jadual 2. Data Biokimia Serum untuk Tikus F344 Dirawat dengan 2-(l-menthoxy)etanol selama 13 minggu

Peningkatan ketara mutlak (120%) dan relatif (118%) berat kelenjar adrenal dalam kumpulan lelaki 250 mg/kg dianggap dikaitkan dengan bahan kimia ujian. Tambahan pula, peningkatan berat mutlak dan relatif kelenjar adrenal dalam kedua-dua jantina menunjukkan pergantungan dos yang jelas dalam 28-kajian awal hari (data tidak ditunjukkan), menunjukkan perkaitan dengan rawatan kimia ujian. Walaupun hipertrofi adrenal boleh berpunca daripada tekanan, tiada penemuan yang menunjukkan tekanan, seperti pengurangan berat badan atau atrofi timus dan organ limfoid lain, dalam kedua-dua kajian semasa dan awal. Oleh kerana mungkin tiada perubahan histopatologi dalam kelenjar adrenal walaupun dengan pengeluaran glukokortikoid terjejas dalam kes perencatan enzim yang berkaitan dengan steroidogenesis12, kemungkinan peningkatan berat kelenjar adrenal adalah penemuan toksik tidak boleh dikecualikan. Sebaliknya, peningkatan berat relatif limpa dan testis dalam kumpulan lelaki 250 mg/kg, tidak diperhatikan dalam kajian awal, dianggap toksikologi tidak penting kerana ketiadaan lesi histopatologi atau peningkatan berat mutlak yang ketara. Begitu juga, biokimia serum mendedahkan penurunan dalam A/G dan peningkatan Ca dalam kedua-dua jantina, yang dianggap tidak mempunyai kepentingan toksikologi, memandangkan tiada keabnormalan dikesan dalam parameter yang berkaitan. Tambahan pula, penurunan tahap Bil dan ALP dalam kedua-dua jantina dan penurunan AST dan ALT pada wanita adalah berbeza dengan kesan toksik yang dijangkakan dan dianggap tidak bermakna.

Jadual 3. Data Berat Organ untuk Tikus F344 Dirawat dengan 2-(l-menthoxy)etanol selama 13 minggu

Nefropati kronik yang dicirikan oleh tubul basofilik, tuangan hialin, dan keradangan interstisial fokal diperhatikan dengan kepentingan statistik pada lelaki dari semua kumpulan yang dirawat. Di samping itu, peningkatan serum Cre dan berat buah pinggang mutlak dan relatif dikesan dalam kumpulan lelaki 60 dan 250 mg/kg; perubahan ini tidak diperhatikan dalam kumpulan rawatan wanita. Dalam kes ini, tahap pengumpulan granul eosinofilik dalam sel epitelium tiub proksimal telah meningkat dalam cara yang bergantung kepada dos yang jelas. Butiran ini disahkan sebagai 2u-globulin oleh imunohistokimia, menunjukkan berlakunya nefropati 2u-globulin. 2u-Globulin yang terikat kepada bahan kimia tertentu, seperti d-limonene, terkumpul dalam lisosom dan diperhatikan dalam tubul proksimal sebagai granul eosinofilik atau hialin9. Pengumpulan ini boleh merosakkan sel epitelium, yang membawa kepada nefropati progresif kronik dan seterusnya pembentukan tumor9. Oleh itu, walaupun NOAEL untuk 2-(l-menthoxy)etanol yang dikaitkan dengan nefropati 2u-globulin dalam buah pinggang tikus jantan tidak dikenal pasti, nefropati jenis ini dilaporkan khusus untuk tikus jantan dan oleh itu tidak berkaitan dengan penilaian risiko manusia13. Peningkatan risiko kegagalan buah pinggang yang dimediasi melalui mekanisme yang berkaitan dengan pengumpulan 2u-globulin adalah sangat tidak mungkin, kerana protein ini tiada pada manusia14. Oleh itu, adalah dianggap munasabah untuk mengecualikan perubahan yang berkaitan dengan nefropati kronik yang diperhatikan pada lelaki daripada penentuan NOAEL.

Kesimpulannya, 13-kajian ketoksikan subkronik minggu ini menunjukkan bahawa 250 mg/kg BW/hari 2-(l-menthoxy) rawatan etanol menyebabkan perubahan toksik dalam hematologi, biokimia serum dan berat organ pada lelaki dan tikus F344 betina. Berdasarkan keputusan yang diperhatikan, NOAEL bagi 2-(l-menthoxy)etanol telah dinilai sebagai 60 mg/kg BW/hari untuk kedua-dua jantina.

Pendedahan Potensi

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan bahawa tidak ada konflik kepentingan.

Penghargaan: Kajian ini disokong oleh Kementerian Kesihatan, Buruh dan Kebajikan, Jepun. Penulis mengucapkan terima kasih kepada Ayako Saikawa dan Yoshimi Komatsu atas bantuan teknikal pakar dalam memproses bahan histologi.

Rujukan

1. JECFA. Siri Aditif Makanan WHO: 60. Penilaian Keselamatan Bahan Tambahan Makanan Tertentu. 579–593. 2009.

2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T, dan Ogawa K. Penilaian ketoksikan subkronik 5-heksenil isothiosianat, bahan perasa yang serupa semula jadi daripada Wasabia japonica, dalam tikus F344/DuCrj. Toksik Kimia Makanan. 122: 80–86. 2018. [Medline] [CrossRef]

3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T dan Ogawa K. 13-kajian ketoksikan subkronik mingguan vanillin propylene glycol acetal dalam tikus F344. Toksik Kimia Makanan. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]

4. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, Takahashi M, Inoue K, dan Ogawa K. Kajian ketoksikan subkronik 13-minggu 2-etilbutanal dalam tikus F344. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118–126. 2018. [Medline] [CrossRef]

5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J, dan Ogawa K. Kajian ketoksikan subkronik 13-minggu bagi heksil asetat dalam tikus SD. J Toxicol Pathol. 32: 205–212. 2019. [Medline] [CrossRef]

6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K, dan Ogawa K. Penilaian ketoksikan subkronik bagi isoeugenyl metil eter dalam tikus F344/DuCrj mengikut 13-minggu pemberian oral. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]

7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogawa K dan Cho YM. 90-Kajian ketoksikan dos oral berulang sehari bagi empat stereoisomer 2,4-dimetil- 4-feniltetrahydrofuran, bahan perasa sintetik, dalam F344 tikus. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]

8. Furukawa S, Nagaike M, dan Ozaki K. Pangkalan data untuk aspek teknikal imunohistokimia. J Toxicol Pathol. 30: 79–107. 2017. [Medline] [CrossRef]

9. Seely JC, Hard GC dan Blankenship B. Buah pinggang. Dalam: Patologi Tikus Boorman, ed ke-2. AW Suttie (ed). Academic Press, London. 125–166. 2018.

10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Haresaku M, Matsumoto M, dan Fukushima S. [Data latar belakang tumor spontan dalam F344 /DuCrlCrlj tikus]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85–96. 2015 (dalam bahasa Jepun). [Medline] [CrossRef]

11. JECFA. Siri Laporan Teknikal WHO: 891. Penilaian bahan tambahan makanan tertentu (Laporan kelima puluh satu FAO Bersama/ Jawatankuasa Pakar WHO mengenai Aditif Makanan). 111–118. 2000.

12. Wallig MA. Sistem Endokrin. Dalam: Asas Patologi Toksikologi, 3rd ed. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon dan BW Mahler (eds). Academic Press, London. 565–624. 2018.

13. Sweberg JA. Nefropati 2u-globulin: kajian semula mekanisme selular dan molekul yang terlibat dan implikasinya untuk penilaian risiko manusia. Perspektif Kesihatan Persekitaran. 101(Bekalan 6): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef] 14. Greaves P. Saluran kencing. Dalam: Histopatologi Kajian Ketoksikan Praklinikal, edisi ke-4. Academic Press, London. 537–614. 2012.